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一種生產(chǎn)阿德福韋的方法

文檔序號:3567462閱讀:326來源:國知局
專利名稱:一種生產(chǎn)阿德福韋的方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種阿德福韋的工業(yè)化生產(chǎn)方法,屬制藥化學領(lǐng)域。
背景技術(shù)
阿德福韋(Adef0vir,9-(2-磷酸甲氧基乙基)腺嘌呤)為嘌呤類衍生物,具有抗 乙型肝炎病毒的生物活性,其前藥阿德福韋酯9-[2_[雙(特戊酰氧甲基)膦酰甲氧基]乙 基]腺嘌呤,是一類新型的開鏈核苷酸,系美國GileadSciences公司開發(fā)研制,2002年9月 FDA批準用于治療乙肝的新藥。在中國,目前國家藥監(jiān)局受理批準的生產(chǎn)企業(yè)也有多個。根據(jù)阿德福韋的化學結(jié)構(gòu)特征,對其進行分解,目前有六種合成路線,都是以腺嘌 呤為起始原料。所不同的是在進行側(cè)鏈的合成時有所改變?,F(xiàn)有三條工業(yè)化生產(chǎn)工藝路線1)9-(2_羥乙基)腺嘌呤與對甲苯磺酰氧基甲膦 酸二乙酯,以DMF為溶劑,NaH為催化劑經(jīng)縮合反應(yīng),再經(jīng)三甲基碘硅烷水解,離子交換色譜 分離得到產(chǎn)物阿德福韋;2) 2-乙酰氧基乙氧基氯甲烷與亞磷酸三乙酯進行Arbuzov反應(yīng), 經(jīng)離子交換色譜提純和鹵代后,再與腺嘌呤縮合,硅膠色譜柱分離得到產(chǎn)物阿德福韋;3) 腺嘌呤與亞乙基碳酸酯反應(yīng)得9-(2_羥乙基)腺嘌呤,與對甲苯磺酰氧基甲膦酸二乙酯在 DMF中,用Cs2C03作為催化劑反應(yīng),經(jīng)三甲基溴硅烷水解得產(chǎn)物阿德福韋。以上工藝不同程度涉及到使用價格較高的化學試劑,同時多步反應(yīng)使用柱分離方 法,收率低、溶劑回收利用率低,使分離和純化難以實現(xiàn)生產(chǎn)上的規(guī)?;?,造成了成本高,廢 料多,污染大及存在安全隱患等方面的問題。本發(fā)明是在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上,采用創(chuàng)新性合成工藝,對合成方法作了重大改進, 目的在于克服以上方法的不足,提供一種切實可行的工業(yè)化生產(chǎn)阿德福韋的工藝方法,操 作簡便易行,產(chǎn)率高,可以大大降低生產(chǎn)成本,同時也為廣大患者減輕用藥負擔提供了可 能。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷,本發(fā)明提供一種工業(yè)化生產(chǎn)阿德福韋的方法,包括以 下步驟a.將1000 3000mol多聚甲醛懸浮于1000 3000mol 2-氯乙醇中,降溫至10°C 以下,通干燥的HC1氣體,直至多聚甲醛完全溶解,靜置分層,在有機層中加入無水硫酸鈉 干燥過夜,減壓蒸餾,收集78 84°C /10. 64kPa餾分,得1_氯_2氯甲氧基乙烷無色液體;b.將500 2000mol 1_氯_2氯甲氧基乙烷置于反應(yīng)器中,加熱至85°C 95°C, 滴加亞磷酸三異丙酯550 2200mol,2. 5-3小時滴畢,升溫至125°C 130°C,反應(yīng)3 6h。 待1-氯-2-氯甲氧基乙烷反應(yīng)完畢,得微黃色液體,減壓蒸餾,收集160-175°C /2. 65kPa的 餾分,得中間體2-氯乙氧基甲基膦酸異丙酯;C.將500 1200mol腺嘌呤和1005 2412mol堿性催化劑加入600 1500L沸點 高于110°c的極性非質(zhì)子有機溶劑中,升溫至100°C 110°C,滴加575 1380mol 2-氯乙氧基甲基膦酸異丙酯,反應(yīng)5 8h,腺嘌呤反應(yīng)完全后,減壓蒸餾回收有機溶劑,降至室溫, 加入二氯甲烷回流萃取,收集有機層,蒸去溶劑后重結(jié)晶,得9- (2- 二異丙氧基膦酰甲氧乙 基)腺嘌呤白色晶體;d.將50 100kg的9-(2-二異丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤和5-20Kg催化劑加 入200 350Kg極性非質(zhì)子有機溶劑中,室溫下,滴加60 130Kg三甲基氯硅烷,滴完后, 升溫至回流溫度,反應(yīng)5 7小時,原料反應(yīng)完后,減壓蒸餾回收溶劑,得到含阿德福韋的產(chǎn) 物;e.將d步驟得到的產(chǎn)物進行分離純化,得到阿德福韋精品。優(yōu)選的,步驟c所述的沸點高于110°C的極性非質(zhì)子有機溶劑是DMF、DMAC(二甲 基乙酰胺)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、DMS0或HMPA,堿性催化劑由無機堿與相轉(zhuǎn)移催化劑組 成,其摩爾比為1 0.005 0.02,更進一步的,所述的無機堿為堿金屬無水碳酸鹽,相轉(zhuǎn)移 催化劑為芐基三乙基氯化銨、四丁基溴化銨或其混合物。優(yōu)選的,步驟d所述的催化劑是碘化物,極性非質(zhì)子有機溶劑是DMF、THF或乙腈, 更進一步的,所述的碘化物為碘化鉀或碘化鈉。步驟e的純化方法是將d步驟的產(chǎn)物用2N的堿溶液調(diào)PH值至7. 5 10,至產(chǎn) 物完全溶解,加入乙酸乙酯萃取,棄去有機層,水層用1N的酸調(diào)PH值至2 6,析出白色結(jié) 晶的粗品,粗品用去離子水重結(jié)晶,得阿德福韋精品。其優(yōu)選的堿溶液是氫氧化鈉或氫氧化 鉀溶液,優(yōu)選的酸為鹽酸或冰醋酸。本發(fā)明工藝的合成路線是2_氯乙醇經(jīng)氯甲基化后與亞磷酸三異丙酯反應(yīng)生成 阿德福韋側(cè)鏈,側(cè)鏈再與腺嘌呤縮合,再經(jīng)水解,分離純化后得到阿德福韋。具體工藝步驟如下1.制備1-氯-2-氯甲氧基乙烷工業(yè)級多聚甲醛1000 3000mol懸浮于1000 3000mol化學純2-氯乙醇中,降 溫至10°C以下,通干燥的HC1氣體,直至多聚甲醛完全溶解,靜置分層,在有機層中加入無 水硫酸鈉干燥過夜,減壓蒸餾,收集78 84°C /10. 64kPa餾分,得1_氯_2氯甲氧基乙烷無 色液體,收率60% 75% ;2. 2-氯乙氧基甲基膦酸異丙酯的合成將500 2000mol 1_氯_2氯甲氧基乙烷置于設(shè)有滴加功能的反應(yīng)器中,加熱至 90°C,滴加工業(yè)級亞磷酸三異丙酯550 2200mol,滴畢,升溫至125°C 130°C,反應(yīng)3 6h。氣相色譜檢測1-氯-2-氯甲氧基乙烷基本反應(yīng)完畢,得微黃色液體,減壓蒸餾,收集 160-175°C /2. 65kPa的餾分,得側(cè)鏈中間體2-氯乙氧基甲基膦酸異丙酯,收率85 90% ;3.制備9_(2_ 二異丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤工業(yè)級腺嘌呤500 1200mol懸浮于600 1500L DMF中,加入堿金屬無水碳酸鹽 1000 2400mOl,5-12mOl的芐基三乙基氯化銨或四丁基溴化銨,升溫至100°C 110°C,滴 加575 1380mol 2-氯乙氧基甲基膦酸異丙酯,反應(yīng)5 8h,TLC顯示腺嘌呤反應(yīng)完全后, 減壓蒸餾回收DMF至漿態(tài),降至室溫,加入二氯甲烷回流,過濾,蒸去二氯甲烷,乙酸乙酯重 結(jié)晶,得9-(2_ 二異丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤白色晶體,收率55 65% ;4.阿德福韋Adef0vir,9-(2-磷酸甲氧基乙基)腺嘌呤的合成50 lOOKg的9-(2- 二異丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤和5 20Kg的碘化鈉加入200 350Kg乙腈中,室溫下,滴加60 130Kg三甲基氯硅烷。滴完后,升溫至回流,反 應(yīng)5 7小時,TLC顯示原料反應(yīng)完后,減壓蒸餾回收乙腈,用2N的氫氧化鈉溶液調(diào)PH = 8 9,至產(chǎn)物完全溶解。加入乙酸乙酯萃取,分去有機層,水層用IN的鹽酸調(diào)PH = 3 4, 析出白色結(jié)晶粗品。將粗品用去離子水重結(jié)晶,得阿德福韋精品,純度>98%,收率65 75%。本發(fā)明工藝為工業(yè)化大生產(chǎn)方法,每次可以生產(chǎn)阿德福韋純品30 150公斤。本發(fā)明生產(chǎn)工藝無需柱層析分離純化,重復(fù)生產(chǎn)規(guī)模年產(chǎn)量上噸,產(chǎn)品純度≥98%。本發(fā)明的方法工藝簡單、易操作、安全,環(huán)保,使用最基本的原料和常用試劑,反應(yīng) 條件溫和,成本低,產(chǎn)品純度高,是一種切實可行的工業(yè)化生產(chǎn)阿德福韋的工藝方法,同時 也為廣大患者減輕用藥負擔提供了可能。本發(fā)明方法生產(chǎn)的阿德福韋可以作為工業(yè)化生產(chǎn)阿德福韋酯藥物的原料。
具體實施例方式下面通過實施例對本發(fā)明做進一步補充和說明,但不是對本發(fā)明的限制。以下實施例中各步驟合成得到的產(chǎn)物均用NMR鑒定結(jié)構(gòu),用HPLC檢測產(chǎn)物純度。實施例11-氯_2氯甲氧基乙烷的合成在500L的反應(yīng)釜中,加入115Kg的2_氯乙醇,再緩慢加入42Kg多聚甲醛,降溫至 10°C以下,攪拌下緩慢通入干燥的氯化氫氣體,4小時后,多聚甲醛完全溶解。靜置分層,在 有機層中加入無水硫酸鈉干燥過夜,減壓蒸餾,收集78 84°C /10. 64kPa餾分,經(jīng)NMR檢 測,得到1-氯_2氯甲氧基乙烷產(chǎn)物121Kg,產(chǎn)率72%。2-氯乙氧基甲基膦酸異丙酯的合成(1)在500L的搪瓷反應(yīng)釜中,加入90Kg 1_氯_2_氯甲氧基乙烷,升溫至90°C, 2. 5小時內(nèi)滴加亞磷酸三異丙酯130Kg。滴完后,升溫至125-130 °C繼續(xù)反應(yīng)3小時, 氣相色譜檢測1-氯-2-氯甲氧基乙烷基本反應(yīng)完畢。降溫后,減壓蒸餾產(chǎn)物,收集 160-175°C /2. 65kPa的餾分,經(jīng)NMR檢測,得到2_氯乙氧基甲基膦酸異丙酯中間體154Kg。 收率91%。9-(2- 二異丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤的合成(1)在1000L搪瓷反應(yīng)釜中,加入DMF450Kg,腺嘌呤40Kg,無水碳酸鉀90Kg,芐基 三乙基氯化銨5Kg,升溫至100-110°C,在2. 5小時內(nèi)滴加80Kg2_氯乙氧基甲基膦酸異丙 酯。滴完后,同溫下繼續(xù)反應(yīng)5小時。TLC顯示腺嘌呤反應(yīng)完全為終點。減壓蒸餾回收DMF 至漿態(tài),降至室溫,加入350Kg 二氯甲烷,攪拌1小時,過濾鹽,將二氯甲烷濃縮至75L,加入 400Kg乙酸乙酯,冷至0°C結(jié)晶得65Kg白色晶體,經(jīng)NMR檢測,為9-(2_ 二異丙氧基膦酰甲 氧乙基)腺嘌呤,收率60%。阿德福韋(Adefovir)的合成(1)在500L的反應(yīng)釜中,加入200Kg乙腈,再加入55Kg的9_ (2_ 二異丙氧基膦酰 甲氧乙基)腺嘌呤、6Kg的碘化鈉。室溫下,滴加70Kg三甲基氯硅烷。滴完后,升溫至回流, 反應(yīng)6小時,TLC顯示原料反應(yīng)完后,減壓蒸餾回收乙腈,用2N的氫氧化鈉溶液調(diào)PH = 8,至產(chǎn)物完全溶解。加入IOOL乙酸乙酯萃取,分去有機層,水層用IN的鹽酸調(diào)PH = 4,析出 大量白色結(jié)晶,為粗品。將粗品用500Kg去離子水加熱溶解重結(jié)晶,經(jīng)NMR測定,得阿德福 韋精品32Kg,收率69%,HPLC含量98. 6%0實施例21-氯_2氯甲氧基乙烷的合成在500L的反應(yīng)釜中,加入150Kg的2_氯乙醇,再緩慢加入56Kg多聚甲醛,降溫 至10°c以下,攪拌下緩慢通入干燥的氯化氫氣體,4小時后,多聚甲醛完全溶解。靜置分去 水層,在有機層中加入無水硫酸鈉80kg,干燥過夜,減壓蒸餾,收集78 84°C /10. 64kPa餾 分,經(jīng)NMR測定,得到1-氯_2氯甲氧基乙烷無色液體161Kg,產(chǎn)率68%。2-氯乙氧基甲基膦酸異丙酯的合成在500L的搪瓷反應(yīng)釜中,加入124kg 1_氯_2_氯甲氧基乙烷,升溫至90°C, 兩小時內(nèi)滴加亞磷酸三異丙酯190Kg。滴完后,升溫至125-130 °C繼續(xù)反應(yīng)3. 5小時, 氣相色譜檢測1-氯-2-氯甲氧基乙烷基本反應(yīng)完畢。降溫后,減壓蒸餾產(chǎn)物,收集 160-1750C /2. 65kPa的餾分,經(jīng)NMR測定,得2_氯乙氧基甲基膦酸異丙酯中間體210Kg。 收率:90%o9-(2- 二異丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤的合成80kg嘌呤懸浮于DMSO 800L中,加入160kg無水Na2CO3,6mol四丁基溴化銨,升溫 至100°C,在3. 5小時內(nèi)滴加160kg 2-氯乙氧基甲基膦酸異丙酯,同溫下繼續(xù)反應(yīng)6 7小 時。TLC顯示腺嘌呤反應(yīng)完全,為終點。減壓蒸餾回收DMS0,降至室溫,加入450Kg 二氯甲 燒,攪拌1小時。過濾鹽,蒸去二氯甲烷,約1200L乙酸乙酯重結(jié)晶,得121Kg白色晶體,經(jīng) NMR測定,為9- (2- 二異丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤,收率57%。阿德福韋(Adefovir)的合成9-(2-二異丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤(150kg)加入300L THF中,加入18Kg的碘化鉀,室溫下滴加170L三甲基氯硅烷。滴完后,升溫至回流,反應(yīng)8 10小時,TLC顯示 原料反應(yīng)完后,減壓蒸餾回收THF,用2N的氫氧化鉀溶液調(diào)PH = 8 9,至產(chǎn)物完全溶解。 用乙酸乙酯萃取,分去有機層,水層用冰醋酸酸調(diào)PH= 3 4,析出白色結(jié)晶粗品。粗品用 去離子水結(jié)晶,經(jīng)NMR測定,得阿德福韋精品82Kg,收率65. 3%,HPLC含量98. 5%。
權(quán)利要求
一種工業(yè)化生產(chǎn)阿德福韋的方法,包括以下步驟a.將1000~3000mol多聚甲醛懸浮于1000~3000mol 2-氯乙醇中,降溫至10℃以下,通干燥的HCl氣體,直至多聚甲醛完全溶解,靜置分層,在有機層中加入無水硫酸鈉干燥過夜,減壓蒸餾,收集78~84℃/10.64kPa餾分,得1-氯-2氯甲氧基乙烷無色液體;b.將500~2000mol 1-氯-2氯甲氧基乙烷置于反應(yīng)器中,加熱至85℃~95℃,滴加亞磷酸三異丙酯550~2200mol,2.5-3小時滴畢,升溫至125℃~130℃,待1-氯-2-氯甲氧基乙烷反應(yīng)完畢,得微黃色液體,減壓蒸餾,收集160-175℃/2.65kPa的餾分,得中間體2-氯乙氧基甲基膦酸異丙酯;c.將500~1200mol腺嘌呤和1005~2412mol堿性催化劑加入600~1500L沸點高于110℃的極性非質(zhì)子有機溶劑中,升溫至100℃~110℃,滴加575~1380mol 2-氯乙氧基甲基膦酸異丙酯,反應(yīng)5~8h,腺嘌呤反應(yīng)完全后,減壓蒸餾回收有機溶劑,降至室溫,加入二氯甲烷回流萃取,收集有機層,蒸去溶劑后重結(jié)晶,得9-(2-二異丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤白色晶體;d.將50~100kg的9-(2-二異丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤和5-20Kg催化劑加入200~350Kg極性非質(zhì)子有機溶劑中,室溫下,滴加60~130Kg三甲基氯硅烷,滴完后,升溫至回流溫度,反應(yīng)5~7小時,原料反應(yīng)完后,減壓蒸餾回收溶劑,得到含阿德福韋的產(chǎn)物;e.將d步驟得到的產(chǎn)物進行分離純化,得到阿德福韋精品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征是步驟c所述的沸點高于110°C的極性非質(zhì)子 有機溶劑是DMF、DMAC、NMP、DMS0或HMPA ;堿性催化劑由無機堿與相轉(zhuǎn)移催化劑組成,其摩 爾比為1 0. 005 0. 02。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法,其特征是所述的無機堿為堿金屬無水碳酸鹽,相轉(zhuǎn)移 催化劑為芐基三乙基氯化銨、四丁基溴化銨或其混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征是步驟d所述的催化劑是碘化物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法,其特征是所述的碘化物是碘化鉀或碘化鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征是步驟d所述的極性非質(zhì)子有機溶劑是DMF、 THF或乙腈。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征是步驟e的純化方法如下將d步驟的產(chǎn)物用2N的堿溶液調(diào)PH值至7. 5 10,至產(chǎn)物完全溶解,加入乙酸乙酯萃 取,棄去有機層,水層用1N的酸調(diào)PH值至2 6,析出白色結(jié)晶的粗品,粗品用去離子水重 結(jié)晶,得阿德福韋精品。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法,其特征是所述的堿溶液是氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液, 所述的酸為鹽酸或冰醋酸。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種工業(yè)化生產(chǎn)阿德福韋的方法。本發(fā)明是以2-氯乙醇經(jīng)氯甲基化后與亞磷酸三異丙酯反應(yīng)生成阿德福韋側(cè)鏈,側(cè)鏈與腺嘌呤縮合,再經(jīng)水解的合成路線制備阿德福韋產(chǎn)品。工藝簡單、易操作、安全,環(huán)保,使用最基本的原料和常用試劑,反應(yīng)條件溫和,成本低,產(chǎn)品純度高,可工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明方法提供的阿德福韋可作為生產(chǎn)阿德福韋酯原料藥使用。
文檔編號C07F9/6561GK101817847SQ20101012388
公開日2010年9月1日 申請日期2010年2月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月26日
發(fā)明者劉成杰, 林開朝, 縱華北 申請人:湖南歐亞生物有限公司
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