两个人的电影免费视频_国产精品久久久久久久久成人_97视频在线观看播放_久久这里只有精品777_亚洲熟女少妇二三区_4438x8成人网亚洲av_内谢国产内射夫妻免费视频_人妻精品久久久久中国字幕

包括三氧化二砷的口服組合物的制劑及其使用方法

文檔序號(hào):1078730閱讀:1272來(lái)源:國(guó)知局
專(zhuān)利名稱(chēng):包括三氧化二砷的口服組合物的制劑及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及用于治療各種血液學(xué)惡性腫瘤包括急性骨髓性白血病(AML)和急性早幼粒細(xì)胞性白血病(APL)的三氧化二砷(As2O3)的口服制劑。該制劑提供了可與目前使用的三氧化二砷的靜脈內(nèi)(IV)給藥相媲美的系統(tǒng)生物利用度。本發(fā)明的口服制劑具有多于三(3)個(gè)月的保存期限,并且相對(duì)于靜脈內(nèi)給藥法,本發(fā)明的三氧化二砷給藥法提供了更多的方便、更小的風(fēng)險(xiǎn)和更低的價(jià)格。本發(fā)明還涉及制備本發(fā)明的口服制劑的方法和使用該口服制劑治療患有血液學(xué)惡性腫瘤的受試者的方法。
背景技術(shù)
血液學(xué)惡性腫瘤血液學(xué)惡性腫瘤是體內(nèi)血液形成和免疫系統(tǒng)的癌癥。血液學(xué)惡性腫瘤包括白血病、淋巴瘤(包括何杰金氏病和非何杰金氏淋巴瘤)和骨髓瘤。異常的細(xì)胞生長(zhǎng)干擾了體內(nèi)健康血細(xì)胞的生成,從而使得身體沒(méi)有能力保護(hù)自身來(lái)對(duì)抗這種影響。在美國(guó),新的血液學(xué)惡性腫瘤病例占被診斷為是癌癥的病例的百分之九,并且每年有約59,200人死于這些疾病。這些疾病中的許多發(fā)生在兒童中間。
白血痛白血病是骨髓和血液的癌癥。其特征在于血細(xì)胞的不受控制的生長(zhǎng)。據(jù)報(bào)告,在美國(guó)每年有約30,000例白血病新病例。盡管白血病是幼年期癌癥的最常見(jiàn)類(lèi)型,但是大多病例發(fā)生在年長(zhǎng)的成人中間。
白血病分急性白血病或慢性白血病。在急性白血病中,異常血細(xì)胞是胚細(xì)胞,它們發(fā)育極不完全,不能執(zhí)行其正常功能。胚細(xì)胞的數(shù)目迅速增加,所述疾病也迅速惡化。在慢性白血病中,存在一些胚細(xì)胞,但是大體上這些細(xì)胞更成熟,能執(zhí)行其正常功能中的一些功能。另外,胚細(xì)胞數(shù)目的增加速度相對(duì)于急性白血病不那么迅速,因此,慢性白血病是逐漸惡化的。
白血病以?xún)煞N主要類(lèi)型的白血細(xì)胞-淋巴樣細(xì)胞(淋巴細(xì)胞性白血病)或骨髓細(xì)胞(髓細(xì)胞樣或骨髓性白血病)中的任何一種出現(xiàn)。普通的白血病類(lèi)型包括急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL);急性骨髓性白血病(AML)(有時(shí)稱(chēng)作急性非淋巴細(xì)胞白血病(ANLL))如成髓細(xì)胞白血病、早幼粒細(xì)胞白血病、骨髓單核細(xì)胞白血病、單核細(xì)胞白血病、紅白血病和脊髓發(fā)育不良綜合征;慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL);慢性髓細(xì)胞樣(粒細(xì)胞)白血病(CML);慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病(CMML);毛細(xì)胞白血病和真性紅細(xì)胞增多癥。
淋巴瘤有兩種主要類(lèi)型的淋巴瘤何杰金氏病和非何杰金氏淋巴瘤。何杰金氏病也稱(chēng)為何杰金氏淋巴瘤,是特異型淋巴瘤,其中存在被稱(chēng)作Reed Sternberg(R-S)細(xì)胞的特定細(xì)胞。該細(xì)胞在其它淋巴瘤中通常未被發(fā)現(xiàn)。
何杰金氏病的病因未知。何杰金氏病向其它癌癥那樣,其沒(méi)有傳染性,不傳給其它人,是非遺傳的。何杰金氏病的最初癥狀通常是頸、腋下或腹股溝處的無(wú)痛腫脹。其它癥狀可包括盜汗或無(wú)原因發(fā)熱、體重減輕和疲倦、咳嗽或氣喘、和全身持續(xù)發(fā)癢。
約有20種不同類(lèi)型的非何杰金氏病。根據(jù)它們?cè)陲@微鏡下的外觀和細(xì)胞類(lèi)型(B細(xì)胞或T細(xì)胞)將非何杰金氏淋巴瘤分類(lèi)。危險(xiǎn)因素包括年長(zhǎng)、雌性、免疫系統(tǒng)變?nèi)?、I型人T-親淋巴性病毒(HTLV-1)和愛(ài)-巴病毒感染、以及暴露在化學(xué)制品如殺蟲(chóng)劑、溶劑、和肥料等下。
骨髓瘤骨髓瘤是由在骨髓中通常發(fā)現(xiàn)的類(lèi)型的漿細(xì)胞構(gòu)成的惡性腫瘤。骨髓瘤細(xì)胞傾向于集中在骨髓中和骨的堅(jiān)硬外部?jī)?nèi)。有時(shí)它們僅集中在一個(gè)骨中并形成單一團(tuán)或腫塊,被稱(chēng)作漿細(xì)胞瘤。然而,在大多數(shù)情況下,骨髓瘤細(xì)胞集中在許多骨中,通常形成許多腫塊并引發(fā)其它問(wèn)題。當(dāng)發(fā)生這種情況時(shí),所述疾病被稱(chēng)作多發(fā)性骨髓瘤如,但不限于,巨細(xì)胞性骨髓瘤、進(jìn)展緩慢性骨髓瘤、局部骨髓瘤、多發(fā)性骨髓瘤、漿細(xì)胞骨髓瘤、硬化性骨髓瘤、孤立性骨髓瘤、郁積性多發(fā)性骨髓瘤、非分泌性骨髓瘤(nonsecretary myeloma)、骨硬化性骨髓瘤、漿細(xì)胞性白血病、孤立性漿細(xì)胞瘤和髓外漿細(xì)胞瘤。
脊髓發(fā)育不良綜合征是其中骨髓產(chǎn)生無(wú)效和異常的、呈現(xiàn)一種或多種類(lèi)型的細(xì)胞(白血細(xì)胞、紅血細(xì)胞或血小板)的病征。大多數(shù)患者是六十歲以上的人。繼發(fā)性脊髓發(fā)育不良綜合征在使用化療和輻射以后發(fā)生。
體征和癥狀取決于受影響的細(xì)胞的類(lèi)型。異常白細(xì)胞使人對(duì)感染更敏感;異常血小板使人對(duì)碰傷和自發(fā)性出血更敏感;異常紅血細(xì)胞引起貧血和疲勞。
雖然化療和放療可用于血液學(xué)惡性腫瘤的治療中,但是仍舊需要找到更有效和毒性更小的處置這些疾病的更好的治療形式和方法,特別是當(dāng)臨床腫瘤學(xué)家越來(lái)越關(guān)注癌癥患者的生命質(zhì)量時(shí)。本發(fā)明通過(guò)使用包括三氧化二砷的口服組合物,提供了用于上述疾病的血液學(xué)惡性腫瘤的治療和處置方法。
砷砷的醫(yī)藥用史達(dá)2,000年以上。在18世紀(jì),開(kāi)發(fā)了三氧化二砷(實(shí)驗(yàn)式As2O3)的1%w/v碳酸氫鉀的溶液(福勒氏溶液),用于治療各種傳染病和惡性病。其抑制白細(xì)胞的效力首次描述于1878年(Kwong Y.L.等人,Delicious poisonarsenic trioxide for the treatmentof leukemia,Blood,1997;893487-8)。由此,三氧化二砷被用于治療慢性骨髓性白血病,直到二十世紀(jì)四十年代,其被更有效的細(xì)胞毒藥物取代。然而,當(dāng)發(fā)現(xiàn)三氧化二砷誘導(dǎo)急性早幼粒細(xì)胞性白血病(APL)細(xì)胞的細(xì)胞程序死亡和分化(Chen G.Q.等人,Use of arsenictrioxide(As2O3)in the treatment of acute promyelocyticleukemia(APL)I.As2O3exerts dose-dependent dual effect onAPL cells in vitro and in vivo,Blood 1997,893345-53;SoignetS.L.等人,United States multicenter study of arsenic trioxidein relapsed acute promyelocytic leukemia.J Clin Oncol,2001;193852-60)時(shí),重新產(chǎn)生了對(duì)這種治療的興趣。此后,由于三氧化二砷在90%以上的這些患者中誘導(dǎo)了癥狀緩解,證實(shí)了這些體外研究的臨床涵義(Shen Z.X.等人,Use of arsenic trioxide(As2O3)in the treatment of acute promyelocytic leukemia(APL)II.Clinical efficacy and pharmacokinetics in relapsed patients,Blood 1997;893354-60;Soignet S.L.等人,Complete remissionafter treatment of acute promyelocytic leukemia with arsenictrioxide,N Engl J Med 1998;3391341-8;Niu C.等人,Studieson treatment of acute promyelocytic leukemia with arsenictrioxideremission induction,follow-up and molecularmonitoring in 11 newly diagnosed and 47 relapsed acutepromyelocytic leukemia patients,Blood 1999;943315-24)。
三氧化二砷的典型療程包括每日靜脈內(nèi)(IV)給藥4-8周,并且伴隨著不便、風(fēng)險(xiǎn)和保持適當(dāng)?shù)难苓M(jìn)入和延長(zhǎng)住院治療的費(fèi)用的代價(jià)。目前,尚無(wú)用于臨床應(yīng)用的口服三氧化二砷。福勒氏溶液在現(xiàn)代藥典或處方集中有詳盡描述和列舉(1941,Arsenum.Martindale,The Extra Pharmacopoeia 22209-15;英國(guó)藥典,倫敦HerMa jesty′s Stationery Office,1988;Appendix 1A,p A12)。因此,口服用三氧化二砷制劑可提供不同的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明人最近開(kāi)發(fā)了可用于實(shí)現(xiàn)元素砷的全血細(xì)胞和血漿水平可與靜脈內(nèi)三氧化二砷的全血細(xì)胞和血漿水平相媲美的三氧化二砷口服制劑(Kumana C.R.等人,Systemic availability of oral arsenic-trioxide used fortreatment of patients with haematological malignancies,EurJ Clin Pharmacol,2002;58521-526,其以全文并入本文作為參考)。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了用于治療患有血液學(xué)惡性腫瘤特別是復(fù)發(fā)急性骨髓性白血病(AML)如成髓細(xì)胞白血病、早幼粒細(xì)胞白血病、骨髓單核細(xì)胞白血病、單核細(xì)胞白血病、紅白血病和脊髓發(fā)育不良綜合征以及復(fù)發(fā)急性早幼粒細(xì)胞性白血病(APL)的患者的三氧化二砷(As2O3)口服制劑。本發(fā)明的主要目的是檢測(cè)該口服制劑的系統(tǒng)生物利用度是否可與靜脈內(nèi)給藥的三氧化二砷的系統(tǒng)生物利用度相媲美。本發(fā)明的次要目的是描述As2O3在血液細(xì)胞組分中的積聚程度并根據(jù)推理描述As2O3在骨髓細(xì)胞(假定的作用部位)的積聚程度。
在某些實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及可用于治療血液學(xué)惡性腫瘤的包括三氧化二砷的口服組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中,通過(guò)以下步驟制備口服三氧化二砷組合物(1)向無(wú)菌水中添加三氧化二砷,形成第一溶液;(2)向第一溶液中添加氫氧化鈉,形成第二溶液;(3)向第二溶液中添加無(wú)菌水,形成第三溶液;(4)向第三溶液中添加鹽酸,形成第四溶液;和(5)向第四溶液中添加稀鹽酸和無(wú)菌水,形成最終溶液。在具體實(shí)施方案中,三氧化二砷是純度為至少90%、95%、96%、97%、98%或99%的粉末。優(yōu)選地,三氧化二砷粉末在添加鹽酸之前完全溶解。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中,最終的三氧化二砷溶液的pH為約6.0、6.5、7.0、7.5或8.0,優(yōu)選為約7.2。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中,最終溶液的三氧化二砷濃度為1毫克/毫升。
本發(fā)明還涉及制備口服三氧化二砷組合物的方法。在優(yōu)選實(shí)施方案中,制備該三氧化二砷組合物的方法包括步驟(1)向150ml無(wú)菌水中添加500mg的三氧化二砷,形成第一溶液;(2)向第一溶液中添加3M氫氧化鈉,形成第二溶液;(3)向第二溶液中添加250ml的無(wú)菌水,形成第三溶液;(4)向第三溶液中添加6M鹽酸,形成第四溶液;和(5)向第四溶液中添加稀鹽酸和無(wú)菌水,形成最終溶液。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及使用口服三氧化二砷組合物治療受試者的血液學(xué)惡性腫瘤的方法。受試者選自牛、豬、馬、綿羊、狗、貓、雞、鴨、猴子、大鼠、小鼠和人。受試者優(yōu)選為哺乳動(dòng)物,更優(yōu)選為靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物,最優(yōu)選為人。
在優(yōu)選實(shí)施方案中,對(duì)患有血液學(xué)惡性腫瘤的受試者口服給藥三氧化二砷組合物??稍谘簩W(xué)惡性腫瘤的常規(guī)治療(如化療、放療)之前、期間或之后,對(duì)受試者給藥三氧化二砷組合物。


圖1表示對(duì)單個(gè)患者靜脈內(nèi)給藥三氧化二砷和口服給藥三氧化二砷的砷水平對(duì)時(shí)間曲線(AUC)的示例性評(píng)價(jià)。所有的AUC使用梯形法則求解??诜o藥的凈24h AUC計(jì)算為在第二天的總的24-48h AUC和對(duì)應(yīng)于靜脈內(nèi)給藥的AUC之間的差。后一AUC使用源自第一天的患者的消除藥物動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)(見(jiàn)表IV)的外推砷水平進(jìn)行計(jì)算。圖1采用自Kumana等人,Eur J Clin Pharmacol,2002;58521-6,其被全文并入本文作為參考。
圖2表示所有九名(9)患者在第一天和第二天的血漿砷濃度和全血砷濃度。圖2也采用自Kumana等人,如上文所述,其被全文并入作為參考。
圖3表示對(duì)患有復(fù)發(fā)急性早幼粒細(xì)胞性白血病(APL)的12名順序患者(consecutive patient)口服As2O3治療的臨床病理特征和結(jié)果。圖3采用自Au等人,Blood,2003;102407-8,其被全文并入作為參考。
發(fā)明詳述口服三氧化二砷組合物的制備由于缺少可購(gòu)自市場(chǎng)的藥品級(jí)As2O3,從Sigma Chemical Company(St Louis,MO,USA)獲得具有良好化學(xué)質(zhì)量(最小純度99%)的粉末。將As2O3粉末少量地和極緩慢地溶于冷水中;甚至在沸水中,其只以1∶15的比例溶解(Arsenic Trioxide,InBudavari S O′N(xiāo)eilMJ(Eds),默克索引(The MERCK Index)?;瘜W(xué)品、藥品和生物制品百科全書(shū)(An encyclopedia of chemicals,drugs andbiologicals)。NJMerck & Co.,Inc.11th Ed.,Rahway,N.J.,USA.1989,Monograph 832,p 127)。其最后如下方式進(jìn)行溶解。
準(zhǔn)確稱(chēng)量500mg等分量的As2O3粉末倒入含150ml無(wú)菌水的燒杯中,得到的懸浮液通過(guò)滴加3M氫氧化鈉溶解,當(dāng)粉末完全溶解時(shí),進(jìn)一步添加250ml的無(wú)菌水。使用pH計(jì),通過(guò)用6M鹽酸(HCl)慢慢滴定調(diào)節(jié)隨后溶液的pH為8.0。然后用稀HCl調(diào)整pH為7.2并添加無(wú)菌水使最終體積為500ml。由于原料的極大毒性,并且已知該溶液很容易生長(zhǎng)真菌,因此整個(gè)處理過(guò)程在藥物隔離器中進(jìn)行。與藥典中的一般教導(dǎo)不同,未添加殺真菌劑。得到的透明溶液所含的As2O3濃度為1毫克/毫升。此外,提交到Hong Kong Government Laboratory的樣品經(jīng)過(guò)分析,確認(rèn)每ml樣品含有1mgAs2O3,并且在提交到Department ofMicrobiology的樣品在培養(yǎng)1個(gè)月后,沒(méi)有真菌生長(zhǎng)。溶液的貯存期限超過(guò)3個(gè)月并用于本研究目的,沒(méi)有患者接受儲(chǔ)存周期更久的制劑。
使用方法在患有血液學(xué)惡性腫瘤的受試者中的應(yīng)用本發(fā)明進(jìn)一步提供了使用本發(fā)明的口服三氧化二砷組合物的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中,三氧化二砷組合物用作治療血液學(xué)惡性腫瘤(如白血病、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤和骨髓瘤)的藥物。該方法包括對(duì)需要的受試者給藥有效量的三氧化二砷組合物。三氧化二砷組合物可以以液體或固體形式口服給藥,或通過(guò)飼料管進(jìn)入的方式給藥。如本文使用的,術(shù)語(yǔ)“有效量”是指在血液學(xué)惡性腫瘤的情況下提供治療學(xué)上或健康上有益處的足夠的量。
在一個(gè)實(shí)施方案中,三氧化二砷組合物可在患有血液學(xué)惡性腫瘤的受試者中產(chǎn)生有益健康的益處。優(yōu)選地,受試者是人。需要治療的受試者是被診斷患有血液學(xué)惡性腫瘤(有或沒(méi)有轉(zhuǎn)移)、處在疾病的任何階段的受試者。如本文所用,術(shù)語(yǔ)“血液學(xué)惡性腫瘤”包括但不限于白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。如本文所用,術(shù)語(yǔ)“白血病”包括但不限于急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL);急性骨髓性白血病(AML)(有時(shí)稱(chēng)作急性非淋巴細(xì)胞性白血病(ANLL))如成髓細(xì)胞白血病、早幼粒細(xì)胞紅白血病、骨髓單核細(xì)胞白血病、單核細(xì)胞白血病、紅白血病和脊髓發(fā)育不良綜合征;慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL);慢性髓細(xì)胞樣(粒細(xì)胞)白血病(CML);慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病(CMML);毛細(xì)胞白血病;和紅細(xì)胞增多癥。如本文所用,術(shù)語(yǔ)“淋巴瘤”包括但不限于何杰金氏病和非何杰金氏淋巴瘤。如本文所用,術(shù)語(yǔ)“骨髓瘤”包括但不限于巨細(xì)胞性骨髓瘤、進(jìn)展緩慢性骨髓瘤、局部化骨髓瘤、多發(fā)性骨髓瘤、漿細(xì)胞骨髓瘤、硬化性骨髓瘤、孤立性骨髓瘤、郁積性多發(fā)性骨髓瘤、非分泌性骨髓瘤、骨硬化骨髓瘤、漿細(xì)胞性白血病、孤立性漿細(xì)胞瘤、和髓外漿細(xì)胞瘤。
受試者可以是正在接受其它抗血液學(xué)惡性腫瘤治療形式的患者。受試者可以是患有血液學(xué)惡性腫瘤的患者,其已進(jìn)行過(guò)治療方案(如化療和/或放療)并且其癌癥正在減弱。受試者可以是患有血液學(xué)惡性腫瘤的患者,其已進(jìn)行過(guò)治療方案并且其在臨床上看似無(wú)血液學(xué)惡性腫瘤。本發(fā)明的三氧化二砷組合物可以與任何治療形式(如不限于化療和/或放療)聯(lián)合給藥。例如,三氧化二砷組合物可與一種或多種化療藥劑或免疫治療劑聯(lián)合給藥,所述藥劑為例如安吖啶(AMSA)、白消安(Myleran)、苯丁酸氮芥(Leukeran)、克拉利賓(2-氯脫氧腺苷;“2-CDA”;Leustatin)、環(huán)磷酰胺(Cytoxan)、阿糖胞苷(ara-C;Cytosar-U)、柔紅霉素(Cerubidine)、阿霉素(Adriamycin)、依托泊苷(Vepesid)、氟達(dá)拉賓磷酸酯(Fludara)、羥脲(Hydrea)、伊達(dá)比星(Idamycin)、L-天冬酰胺酶(Elspar)、氨甲喋呤鈉+6-巰基嘌呤(6-MP;Purinethol)、米托蒽醌(Novantrone)、噴司他丁(2-脫氧助間型霉素;“DCF”;Nipent)、潑尼松、視黃酸(ATRA)、硫酸長(zhǎng)春新堿(Oncovin)、6-巰基鳥(niǎo)嘌呤(Tabloid)、環(huán)孢菌素A、Taxol、Cisplatin、Carboplatin、Doxil、Topotecan、Methotrexate、Bleomycin、和Epirubicin。三氧化二砷組合物也可在其它治療方案結(jié)束后使用。
受試者可以是尚未診斷患有血液學(xué)惡性腫瘤、但由于遺傳因素和/或環(huán)境因素而傾向于或處于發(fā)展成血液學(xué)惡性腫瘤的高風(fēng)險(xiǎn)下的受試者。
根據(jù)受試者的不同,治療學(xué)和有益健康的益處包括抑制或延遲血液學(xué)惡性腫瘤的生長(zhǎng)和/或血液學(xué)惡性腫瘤向其它體部位的傳播(即轉(zhuǎn)移)、緩解癌癥癥狀、改善患有癌癥的受試者的生存概率、延長(zhǎng)受試者的預(yù)期壽命、改善受試者的生活質(zhì)量、和/或降低成功療程(如化療、放療)后的復(fù)發(fā)概率。與血液學(xué)惡性腫瘤有關(guān)的癥狀包括但不限于免疫系統(tǒng)變?nèi)?、感染、發(fā)熱、紅血細(xì)胞和血小板減少、虛弱、疲勞、食欲不振、體重下降、淋巴結(jié)、肝臟或脾腫脹或柔軟、易流血或碰傷、皮下微小紅斑(稱(chēng)作淤點(diǎn))、齒齦膨脹或流血、出汗(尤其是在晚上)、骨或關(guān)節(jié)疼痛、頭痛、嘔吐、意識(shí)模糊、肌肉控制喪失和癲癇發(fā)作。
特別地、本發(fā)明提供了用于完全緩解受試者如人的血液學(xué)惡性腫瘤的方法,包括對(duì)受試者口服給藥本發(fā)明的三氧化二砷組合物。在其它實(shí)施方案中,本發(fā)明提供的血液學(xué)惡性腫瘤的癥狀緩解為至少10%、20%、40%、60%、80%和95%。本發(fā)明也提供了用于延長(zhǎng)患有血液學(xué)惡性腫瘤的受試者(優(yōu)選為人)的生存期限的方法,包括對(duì)受試者口服給藥本發(fā)明的三氧化二砷組合物。
有效劑量將隨著所治療的受試者和給藥途徑的不同而不同。受試者的有效劑量也將隨著治療病癥和治療病癥的嚴(yán)重程度的不同而不同。劑量或是劑量給藥頻率也將隨著個(gè)別受試者的年齡、體重、和應(yīng)答的不同而不同。大體上,用于患有血液學(xué)惡性腫瘤的受試者的三氧化二砷組合物的總的日劑量范圍為每天約1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、20mg、或25mg;優(yōu)選地,每天約10mg,單一劑量給藥或分開(kāi)劑量給藥。優(yōu)選地,對(duì)受試者口服給藥三氧化二砷組合物。
療程的持續(xù)時(shí)間應(yīng)該為至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少1星期、至少2星期、至少3星期、至少4星期、至少5星期、至少7星期、至少10星期、至少13星期、至少15星期、至少20星期、至少6個(gè)月、或至少1年。對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易見(jiàn)地是,在某些病例中使用超過(guò)上述計(jì)量范圍以外的劑量也是必要的。在某些實(shí)施方案中,可給藥一段時(shí)間的三氧化二砷組合物直到癥狀被控制、或當(dāng)疾病部分或完全地緩解。另外,值得注意的是,臨床醫(yī)師或治療醫(yī)師結(jié)合個(gè)體患者的應(yīng)答,將知道如何和何時(shí)中斷、調(diào)整或終止三氧化二砷組合物作為藥物的使用。
本發(fā)明的三氧化二砷組合物對(duì)血液學(xué)惡性腫瘤的發(fā)展和進(jìn)行的療效可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法監(jiān)控,包括但不限于測(cè)量a)使用影像技術(shù)如計(jì)算機(jī)層析成象(CT)掃描或超聲波掃描圖測(cè)量腫塊的尺寸和形態(tài)學(xué)的改變;和b)血液學(xué)惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物水平的改變。
在某些實(shí)施方案中,本發(fā)明的預(yù)防和/或治療學(xué)方案的毒性和效力可通過(guò)細(xì)胞培養(yǎng)或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物中的標(biāo)準(zhǔn)藥物過(guò)程來(lái)確定,如用于確定LD50(50%群體的致死劑量)和ED50(在50%群體中的治療有效劑量)。毒性效果與治療效果之間的劑量比為治療指數(shù)并且其可表示為L(zhǎng)D50/ED50的比。優(yōu)選治療指數(shù)大的預(yù)防藥和/或治療劑。當(dāng)可能使用具有毒副作用的預(yù)防藥和/或治療劑時(shí),應(yīng)該小心設(shè)計(jì)遞送系統(tǒng),使對(duì)未感染細(xì)胞的潛在損害最小化,從而將這些藥劑送達(dá)受影響組織的部位,減小副作用。
在其它實(shí)施方案中,從細(xì)胞培養(yǎng)分析和動(dòng)物研究獲得的數(shù)據(jù)可用于制定人體所用的預(yù)防藥和/或治療劑的劑量范圍。這種藥劑的劑量?jī)?yōu)選位于包括幾乎沒(méi)有或無(wú)毒性的ED50的循環(huán)濃度的范圍內(nèi)。劑量可以在這一范圍內(nèi)根據(jù)所用劑型和所用給藥途徑的改變而改變。對(duì)于本發(fā)明方法中使用的任何藥劑,治療有效劑量可以從細(xì)胞培養(yǎng)進(jìn)行初步估計(jì)。在動(dòng)物模型中可以制定劑量以實(shí)現(xiàn)包括細(xì)胞培養(yǎng)中所確定的IC50(即達(dá)到癥狀的半數(shù)最大抑制的試驗(yàn)化合物的濃度)的循環(huán)血漿濃度范圍。這種信息可用于更準(zhǔn)確地確定人體的有用劑量。例如可通過(guò)高效液相色譜測(cè)量血漿水平。
本發(fā)明的療法的抗癌活性也可通過(guò)使用各種用于癌癥研究的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型來(lái)確定,如錫特小鼠模型或轉(zhuǎn)基因小鼠。以下是作為實(shí)施例而非限制本發(fā)明而提供的分析。
制劑本發(fā)明的組合物包括在上述第5.1節(jié)中制備的三氧化二砷作為活性成分,并任選地包含藥學(xué)可接受的載體或賦形劑、和/或其它成分,前提是這些成分不損害(如降低)三氧化二砷組合物的效力。本發(fā)明的三氧化二砷組合物中可以引入其它成分,其可包括但不限于藥草(包括中藥制品)、藥草提取物、維生素、氨基酸、金屬鹽、金屬螯合物、著色劑、增香劑、防腐劑等。
可使用任何劑型為受試者提供有效劑量的口服組合物。劑型包括片劑、膠囊、分散體、懸浮液、溶液等。在一個(gè)實(shí)施方案中,適用于口服給藥的本發(fā)明的組合物可以作為離散單元如各自包含預(yù)定量的經(jīng)活化和調(diào)整的酵母細(xì)胞的膠囊、泡劑(blister)、扁囊劑或片劑;作為粉末或顆粒;或作為水成液形式的溶液或懸浮液、非水液體、水包油型乳劑或油包水型乳劑被提供。在優(yōu)選實(shí)施方案中,口服組合物為溶液形式。大體上,可通過(guò)將活性成分與液體載體或細(xì)碎固體載體或與兩者均勻并緊密混合來(lái)制備組合物,然后,如有必要,使產(chǎn)品成型為所需外觀。這些產(chǎn)品根據(jù)其使用劑量和環(huán)境的不同可用作藥物或食物增補(bǔ)劑。
本發(fā)明的口服組合物可額外包括粘結(jié)劑(如預(yù)膠化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素);粘合劑或填料(如乳糖、戊聚糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣);潤(rùn)滑劑(如硬脂酸鎂、滑石或二氧化硅);崩解劑(如馬鈴薯淀粉或淀粉乙醇酸鈉);或潤(rùn)濕劑(如十二烷基硫酸鈉)。片劑或膠囊可通過(guò)本領(lǐng)域的已知方法包衣。
口服液體制劑的形式可以是例如溶液、糖漿或懸浮液,或它們可以是在使用前與水或其它適當(dāng)介質(zhì)組合的無(wú)水產(chǎn)品形式。重新組合無(wú)水產(chǎn)品的液體的溫度應(yīng)該小于65℃。這種液體藥劑可通過(guò)常規(guī)方法與藥學(xué)可接受的添加劑如懸浮劑(如山梨糖醇糖漿、纖維素衍生物或氫化食用脂肪);乳化劑(如卵磷脂或阿拉伯樹(shù)膠);非水介質(zhì)(如杏仁油、油性酯、乙醇或分餾植物油);和防腐劑(如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)制備。如下所述,制劑也可制成類(lèi)似食物或飲料產(chǎn)品,視情況而定包含緩沖鹽、調(diào)味品、調(diào)色劑和甜味劑。
在某些實(shí)施方案中,三氧化二砷組合物是每毫升包括約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、2、3、4、5、10或15毫克三氧化二砷的懸浮液。三氧化二砷組合物可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法稀釋或濃縮。在較不優(yōu)選的實(shí)施方案中,三氧化二砷組合物是每毫升包含約0.1到100毫克三氧化二砷的懸浮液。在優(yōu)選實(shí)施方案中,三氧化二砷組合物是每毫升包含約0.5到10毫克三氧化二砷的懸浮液。在更優(yōu)選實(shí)施方案中,三氧化二砷組合物是每毫升包含約1毫克三氧化二砷的懸浮液。在最優(yōu)選實(shí)施方案中,三氧化二砷組合物是每毫升包含1毫克三氧化二砷的懸浮液。三氧化二砷組合物可以配制成保健飲料并包裝在液體容器中,各自含有預(yù)定量的液體酵母培養(yǎng)物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,應(yīng)用質(zhì)量控制和包裝的標(biāo)準(zhǔn)方法來(lái)生產(chǎn)包裝在液體容器中的三氧化二砷組合物,各自包括約1毫升、2毫升、3毫升、4毫升、5毫升、10毫升、15毫升、20毫升、30毫升、40毫升、50毫升、75毫升、100毫升、150毫升、200毫升、250毫升、500毫升、750毫升或1,000毫升的三氧化二砷組合物。根據(jù)每個(gè)容器內(nèi)所含的三氧化二砷組合物的濃度,每日獲取一定數(shù)量的容器來(lái)獲得受試者的總的日劑量。
總地來(lái)說(shuō),由于它們易于給藥,片劑和膠囊表現(xiàn)了最有利的口服劑量單位形式,其中使用了上述的固體藥物載體。在優(yōu)選實(shí)施方案中,組合物是膠囊??赏ㄟ^(guò)任何市售方法配制膠囊。在某些實(shí)施方案中,組合物是包含0.25毫克、0.5毫克、1毫克、5毫克、10毫克、15毫克、20毫克、25毫克、30毫克、40毫克、或50毫克粉末狀三氧化二砷組合物的膠囊。
可用于本發(fā)明的各實(shí)施方案的抗癌藥物(包括本發(fā)明的藥物組合物、劑型和試劑盒)的另外的實(shí)例包括但不限于阿西維辛、阿克拉霉素、鹽酸阿考達(dá)唑、阿克羅寧、阿多來(lái)新、阿地白介素、六甲蜜胺、安波霉素、醋酸阿美蒽醌、氨魯米特、安吖啶、阿納托唑、氨茴霉素天冬酰胺酶、曲林菌素、阿扎胞苷、阿扎替派、阿佐霉素、巴馬司他、苯佐替派、白卡羅他邁(bicaltamide)、鹽酸比生群、二甲磺酸雙奈法德、比折來(lái)新、硫酸博菜霉素、布喹那鈉、溴匹立明、白消安、放線菌素C、二甲睪酮、卡醋胺、卡貝替姆、卡鉑、卡莫司汀、鹽酸卡柔比星、卡折來(lái)新、西地芬戈、苯丁酸氮芥、西羅霉素、順鉑、克拉利賓、甲磺酸crisnatol、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、氮烯咪胺、更生霉素、鹽酸紅必霉素、地西他濱(decitabine)、右?jiàn)W馬鉑、地扎胍寧、甲磺酸地扎胍寧、地吖醌、多烯紫杉醇、多柔比星、鹽酸多柔比星、屈落昔芬、檸檬酸屈落昔芬、丙酸屈他雄酮、達(dá)佐霉素、依達(dá)曲沙、鹽酸依氟鳥(niǎo)氨酸、依沙蘆星、恩絡(luò)鉑、恩普氨酯、依匹哌啶、鹽酸表柔比星、厄布洛唑(erbulozole)、鹽酸依索比星、雌莫司汀、雌莫司汀磷酸鈉、依他硝唑、依托泊苷、磷酸依托泊苷、氯苯乙嘧胺、鹽酸法倔唑、法扎拉濱、芬維A胺、氟尿苷、磷酸氟達(dá)拉濱、氟尿嘧啶、氟西他濱、磷喹酮、磷曲星鈉、吉西他濱、鹽酸吉西他濱、羥基脲、鹽酸伊達(dá)比星、異環(huán)磷酰胺、伊莫福新、白介素II(包括重組體白介素II或者rIL2)、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素α-n1、干擾素α-n3、干擾素β-Ia、干擾素γ-Ib、異丙鉑、鹽酸伊立替康、醋酸蘭瑞肽、來(lái)曲唑、醋酸亮丙瑞林、鹽酸利阿唑、洛美曲索鈉、洛莫司汀、鹽酸洛索蒽醌、馬索羅酚、美坦生、鹽酸甲二氯二乙胺、乙酸甲地孕酮、乙酸美倫孕酮、美法侖、美諾立爾、巰基嘌呤、氨甲喋呤、氨甲喋呤鈉、氯苯氨啶、美妥替哌、米丁度胺、mitocarcin、絲裂紅素、米托潔林、米托馬星、絲裂霉素、米托司培、米托坦、鹽酸米托蒽醌、霉酚酸、噻氨酯達(dá)唑、諾加霉素、奧馬鉑、奧昔舒侖、紫杉醇、培加帕酶、培利霉素、萘莫司汀、硫酸培洛霉素、派磷酰胺、哌泊溴烷、哌泊舒凡、鹽酸吡羅蒽醌、普卡霉素、普洛美坦、卟吩姆鈉、泊非霉素、松龍苯芥、鹽酸甲基芐肼、嘌呤霉素、鹽酸嘌呤霉素、吡唑呋喃菌素、利波腺苷、羅格替胺、沙芬戈、鹽酸沙芬戈、司莫司汀、辛曲秦、sparfosate鈉、稀疏霉素、鹽酸鍺螺胺、螺莫司汀、螺鉑、鏈黑菌素、鏈脲霉素、磺氯苯脲、他利霉素、tecogalan鈉、替加氟、鹽酸替洛蒽醌、替莫泊芬、替尼泊苷、替羅昔隆、睪內(nèi)酯、硫咪嘌呤、硫鳥(niǎo)嘌呤、塞替派、噻唑呋啉、替拉扎明、檸檬酸托瑞米芬、醋酸曲托龍、磷酸曲西立濱、三甲曲沙、三甲曲沙葡糖醛酸、曲普瑞林、鹽酸妥布氯唑、尿嘧啶氮芥、烏瑞替派、伐普肽、維替泊芬、硫酸長(zhǎng)春堿、硫酸長(zhǎng)春新堿、去乙酰長(zhǎng)春酰胺、硫酸去乙酰長(zhǎng)春酰胺、硫酸長(zhǎng)春匹定、硫酸長(zhǎng)春甘酯、硫酸長(zhǎng)春羅辛、酒石酸長(zhǎng)春瑞賓、硫酸長(zhǎng)春羅定、硫酸長(zhǎng)春利定、伏羅唑、僧尼鉑、凈司他丁、鹽酸佐柔比星。其他的抗癌藥物包括但不限于20-表-1,25二羥基維生素D3、5-乙炔尿嘧啶、阿比特龍、阿克拉霉素、?;幌?、adecypenol、阿多來(lái)新、阿地白介素、全-TK拮抗劑、六甲蜜胺、氨莫司汀、amidox、阿米福汀、氨基-γ-酮戊酸、氨柔比星、安吖啶、阿那格雷、阿納托唑、穿心蓮內(nèi)酯、血管新生抑制劑、拮抗劑D、拮抗劑G、antarelix、抗背部形態(tài)形成蛋白-1(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1)、抗雄激素、前列腺癌、抗雌激素、antineoplaston、反義寡核苷酸、甘氨酸阿非迪霉素、凋亡基因調(diào)節(jié)劑、凋亡調(diào)節(jié)劑、無(wú)嘌呤核酸、ara-CDP-DL-PTBA、精氨酸脫氨基酶、asulacrine、阿他美坦、阿莫司汀、阿新司它汀(axinastatin)1、阿新司它汀2、阿新司它汀3、阿扎司瓊、阿扎托新(azatoxin)、重氮酪氨酸、巴卡丁III衍生物、balanol、巴馬司他、BCR/ABL拮抗劑、benzochlorins、benzoylstaurosporine、β內(nèi)酰胺衍生物、βalethine、β客來(lái)霉素(clamycin)B、樺木酸、bFGF抑制劑、比卡魯胺、比生群、bisaziridinylspermine、雙奈法德、比生群A、比折來(lái)新、breflate、溴匹立明、布度鈦、buthionine磺基肟(sulfoximine)、鈣泊三醇、calphostin C、喜樹(shù)堿衍生物、金絲雀痘IL-2、卡培他濱、碳酰胺-氨基-三唑、羥基氨基咪唑、CaRest M3、CARN 700、軟骨衍生的抑制劑、卡折來(lái)新、酪蛋白激酶抑制劑(ICOS)、粟精胺、抗菌肽B;西曲瑞克;chlorlns;氯喹喔啉磺酰胺(chloroguinoxaline);西卡前列素;順式卟啉;克拉利賓;克羅米芬類(lèi)似物;克霉唑;Collismycin A;Collismycin B;風(fēng)車(chē)子素(combretastatin)A4;風(fēng)車(chē)子素類(lèi)似物;conagenin;甘藍(lán)海綿(crambescidin)816;crisnatol;隱藻素8;隱藻素A衍生物;庫(kù)拉素A;環(huán)戊蒽醌(cyclopentanthraquinone);cycloplatam;cypemycin;阿糖胞苷ocfosfate、溶細(xì)胞因子、cytostatin、達(dá)昔單抗、地西他濱、脫氫膜海鞘素B、地洛瑞林、地塞米松、右異環(huán)磷酰胺、右雷佐生、右維拉帕米、地吖醌、didemnin B、didox、二乙基norspermine、二氫-5-氮胞苷、9-二氫紫杉醇、dioxamycin、聯(lián)苯螺莫司汀、多烯紫杉醇、二十二烷醇、多拉司瓊、去氧氟尿苷、屈洛昔芬、屈大麻酚、duocarmycin SA、依布硒啉、依考莫司汀、依地福新、依決洛單抗(edrecolomab)、依氟鳥(niǎo)氨酸、欖香烯、依米替氟、表柔比星、愛(ài)普列特(epristeride)、雌氮芥類(lèi)似物、雌激素激動(dòng)劑、雌激素拮抗劑、依他硝唑、磷酸依托泊苷、依西美坦、法屈唑、法扎拉濱、芬維A胺、非格司亭、柔沛、flavopiridol、flezelastine、fluasterone、氟達(dá)拉濱、鹽酸fluorodaunorunicin、福酚美克、福美斯坦、磷曲星、福莫司汀、texaphyrin釓、硝酸鎵、加洛他濱、加尼瑞克、明膠酶抑制劑、吉西他濱、谷胱甘肽抑制劑、hepsulfam、heregulin、六甲撐bisacetamide、金絲桃蒽酮、伊班膦酸、伊達(dá)比星、艾多昔芬、伊決孟酮、伊莫福新、伊洛馬司他、咪唑吖啶酮(imidazoacridone)、咪喹莫特、免疫刺激劑肽、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1受體抑制物、干擾素激動(dòng)劑、干擾素、白介素、碘芐胍、碘阿霉素、4-蕃薯寧、伊羅普拉、伊索拉定、isobengazole、isohomohalicondrin B、伊他司瓊、jasplakinolide、kahalalide F、層狀素-N三乙酸鹽、蘭瑞肽、leinamycin、來(lái)格司亭、香菇多糖硫酸鹽、leptolstatin、來(lái)曲唑、白血病抑制因子、白血球阿爾法干擾素、亮丙瑞林+雌激素+黃體酮;亮丙瑞林;左旋咪唑、利阿唑、線聚胺類(lèi)似物、親脂性二糖肽、親脂性鉑化合物、lissoclinamide 7、樂(lè)鉑、蚯蚓磷脂、洛美曲索、氯尼達(dá)明、洛索蒽醌、洛伐他丁、洛索立賓、勒托替康、texaphyrin镥、lysofylline、溶解性肽、美坦辛、mannostatin A、馬馬司他、馬索羅酚、maspin、基質(zhì)裂解素抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、美諾立爾、麥爾巴隆、meterelin、methioninase、甲氧氯普胺、MIF抑制劑、米非司酮、米替福新、米立司亭、失配雙鏈RNA、丙脒腙、二溴衛(wèi)矛醇、絲裂霉素類(lèi)似物、米托萘胺、mitotoxin成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子皂草素、米托蒽醌、莫法羅汀、莫拉司亭、單克隆抗體、人絨毛膜促性腺激素、單磷酰基脂質(zhì)A+結(jié)核分枝桿菌(myobacterium)細(xì)胞壁sk、莫哌達(dá)醇、多倍的耐藥性基因抑制劑、多倍的腫瘤抑制劑1-基治療、氮芥抗癌劑、印度洋海綿B、分支桿菌細(xì)胞壁提取物、myriaporone、N-乙?;啬橇帧-取代苯甲那法瑞林、nagrestip、納洛酮+潘他唑新、napavin、naphterpin、那托司亭、奈達(dá)泊汀、奈莫柔比星、奈立膦酸、中性肽鏈內(nèi)切酶、尼魯米特、nisamycin、一氧化氮調(diào)節(jié)劑、硝基氧抗氧化劑、nitrullyn、O6-芐基鳥(niǎo)嘌呤、奧曲肽、okicenone、低聚核苷酸、奧那司酮、恩丹西酮、恩丹西酮、oracin;口服細(xì)胞活素誘導(dǎo)劑、奧馬鉑、奧沙特隆、奧沙利鉑、oxaunomycin、紫杉醇、紫杉醇類(lèi)似物、紫杉醇衍生物、palauamine、palmitoylrhizoxin、帕米膦酸、人參炔三醇、帕諾米芬(panomifene)、parabactin、帕折普汀、培加帕酶、peldesine、戊聚糖(pentosan)多聚硫酸鈉、噴司他丁、pentrozole、潘氟隆、派磷酰胺、芥子醇、phenazinomycin、苯乙酸酯、磷酸酶抑制劑、溶鏈菌、鹽酸毛果蕓香堿、吡喃阿霉素、吡曲克辛、placetin A、placetinB、血纖蛋白溶酶原激活物抑制劑、鉑絡(luò)合物、鉑化合物、鉑-三胺絡(luò)合物、卟吩姆鈉、泊非霉素、強(qiáng)的松、丙基雙吖啶酮、前列腺素J2、蛋白酶體抑制劑、A蛋白-基免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白激酶C抑制劑、蛋白激酶C抑制劑類(lèi),microalgal、蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶抑制劑、嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑、紫紅素、pyrazoloacridine、pyridoxylated血色素聚氧化乙烯共軛物、raf拮抗劑、雷替曲塞、雷莫司瓊、ras金合歡基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑、ras抑制劑、ras-GAP抑制劑、retelliptinedemethylated、Re 186依替膦酸錸、利索新、核酶、RII維胺脂、羅格替胺、rohitukine、羅莫肽、羅喹美克、rubiginone B1、ruboxyl、沙芬戈、saintopin、sarCNU、sarcophytol A、沙莫司亭、Sdi 1類(lèi)似物(mimetics)、司莫司汀、衰老起源抑制劑1、正義寡核苷酸、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)劑、單鏈抗原結(jié)合蛋白、西佐喃、索布佐生、硼卡鈉、苯乙酸鈉、solverol、生長(zhǎng)調(diào)節(jié)素結(jié)合蛋白、索納明、斯帕福斯酸、spicamycin D、螺莫司汀、splenopentin、海綿素(spongistatin)1、squalamine、干細(xì)胞抑制劑、干細(xì)胞分裂抑制劑、stipiamide、基質(zhì)裂解素抑制劑、sulfmosine、超活性腸血管活性肽拮抗劑、suradista、蘇拉明、苦馬豆素、合成氨基多糖、他莫司汀、三苯氧胺解磷定(methiodide)、?;悄就 ⑺_汀、tecogalan鈉、替加氟、tellurapyrylium、端粒末端轉(zhuǎn)移酶抑制劑、替莫卟吩、替莫唑胺、替尼泊苷、tetrachlorodecaoxide、tetrazomine、thaliblastine、thiocoraline、促血小板生成素、促血小板生成素仿制物、thymalfasin、促胸腺生成素受體激動(dòng)劑、胸腺曲南(thymotrinan)、促甲狀腺激素、乙基初卟啉錫、替拉扎明、二氯鈦烯、topsentin、托瑞米芬、全能干細(xì)胞生長(zhǎng)因子、翻譯抑制劑、維A酸、triacetyluridine、曲西立濱、三甲曲沙、曲普瑞林、托烷司瓊、妥羅雄脲、酪氨酸激酶抑制劑、酪氨酸磷酸化抑制劑(tyrphostins)、UBC抑制劑、烏苯美司、泌尿生殖竇起源生長(zhǎng)抑制因子、尿激酶受體拮抗體、伐普肽、variolin B、vector系統(tǒng)、紅血球基因治療、維拉雷瑣、veramine、verdins、維替泊芬、長(zhǎng)春瑞賓、vinxaltine、vitaxin、伏羅唑、扎諾特隆、折尼泊、亞芐維C和凈司他丁斯酯。優(yōu)選的其它抗癌藥物是5-氟尿嘧啶、與甲酰四氫葉酸。當(dāng)在使用沙利度胺與拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的方法時(shí),這兩種藥物特別有用。
本發(fā)明進(jìn)一步通過(guò)以下旨在研究本發(fā)明的三氧化二砷組合物的效力和安全性的實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明。
實(shí)施例以下實(shí)施例說(shuō)明了本發(fā)明的三氧化二砷口服制劑和使用該制劑的臨床研究結(jié)果。這些實(shí)施例不被認(rèn)為是對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1進(jìn)行了旨在測(cè)試本發(fā)明的口服制劑的系統(tǒng)生物利用度是否可與靜脈內(nèi)給藥三氧化二砷的系統(tǒng)生物利用度相媲美,并且敘述了As2O3在血液細(xì)胞組分中積聚的程度以及通過(guò)推理敘述As2O3在作為假定作用部位的骨髓細(xì)胞中積聚的程度的臨床研究。
口服三氧化二砷(As2O3)制劑的制備根據(jù)上述5.1節(jié)的方法制備三氧化二砷的口服制劑。與藥典中的一般教導(dǎo)不同,本發(fā)明未添加殺真菌劑。得到的透明溶液的濃度為每毫升含有1毫克As2O3。另外,提交到Hong Kong Government Laboratory的樣品通過(guò)Indicative Coupled Plasma(ICP)和容積滴定進(jìn)行分析,證實(shí)了每毫升含有1毫克的As2O3(參見(jiàn)表1)。另外,在提交到Department of Microbiology的樣品在培養(yǎng)1個(gè)月后沒(méi)有真菌生長(zhǎng)。溶液的貯存期限超過(guò)3個(gè)月并用于本研究的目的,沒(méi)有患者接受儲(chǔ)存周期更久的制劑。
表1

患者同意參加研究的書(shū)面報(bào)表得自九名患有復(fù)發(fā)急性骨髓性白血病(AML)或復(fù)發(fā)急性早幼粒細(xì)胞性白血病(APL)的患者,所有這些患者未對(duì)至少兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)抗白血病治療方案有反應(yīng)。在整個(gè)研究期間記錄了與每名患者的病情包括實(shí)驗(yàn)室結(jié)果有關(guān)的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征以及細(xì)節(jié)。還記錄了他們的隨后的臨床發(fā)展和有關(guān)的實(shí)驗(yàn)室結(jié)果。香港大學(xué)的Faculty of Medicine Ethics committee批準(zhǔn)了整個(gè)的方案。
治療方案和血液采集由于含海鮮的食物包含砷,優(yōu)選在給藥砷之前至少一個(gè)星期指導(dǎo)每個(gè)患者戒食海鮮。在第一天上午10點(diǎn),將在100毫升0.9%的氯化鈉溶液中稀釋的10毫克標(biāo)準(zhǔn)市售IV As2O3制劑(得自O(shè)phthalmicLaboratories,悉尼,澳大利亞)在60分鐘內(nèi)進(jìn)行IV注射。在第二天的上午10點(diǎn)(即在IV注射開(kāi)始后24小時(shí)),每個(gè)患者吞咽10毫克劑量(10毫升)的本發(fā)明的口服As2O3溶液,并且沒(méi)有患者被要求在其治療之前或期間禁食。
在第一天給藥As2O3之前抽取(11毫升)靜脈血樣,然后在IV注射開(kāi)始后的以下時(shí)間抽取靜脈血樣1,2,3,4,6,8,24,25,26,27,32和48小時(shí)。將各血樣的5毫升樣品收集在非凝膠鋰-肝素管中(用于確定血漿砷水平)和3毫升×2收集在EDTA管中(用于確定全血水平)。得自鋰-肝素管的血漿是新近分離的并且血漿和全血樣品都儲(chǔ)存在4℃下用于隨后的分批分析。
砷濃度的分析樣品用3%(w/v)三氯乙酸脫去蛋白質(zhì)、然后與基質(zhì)改性劑混合后分析血漿和全血砷濃度?;|(zhì)改性劑在0.5%Triton X 100中含有硝酸鎂(10g/L),氯化鈀(6g/L)和亞硫酸銨(20g/L)。所有化學(xué)制劑為分析純并得自Sigma(圣路易斯,密蘇里州)。使用石墨熔爐原子吸收分光光度法(Simm 6000,Perkin-Elmer,Norwalk,CT)分析處理過(guò)的樣品的全血和血漿(其包括As2O3本身及其代謝物)的總砷濃度。從而將濃度表示為上述砷基礎(chǔ)值的nmol/L。這一方法的日間差異系數(shù)是7.5-9.6%,對(duì)應(yīng)于砷濃度的差異為559到2169nmol/L。通過(guò)向患者樣品中添加示蹤的已知量的砷評(píng)價(jià)這一方法的準(zhǔn)確度;回收率是97.3-101.3%,濃度變化為301到678nmol/L。
口服砷生物利用度的測(cè)定對(duì)于各患者,比較了靜脈內(nèi)As2O3和口服As2O3的血漿和全血濃度對(duì)時(shí)間曲線圖。使用了結(jié)合有梯形法則的標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算機(jī)軟件(GRAPHPADPRISMVersion 3),各砷水平對(duì)時(shí)間曲線下的面積(AUC)源于IV給藥(作為100%)開(kāi)始后的0-24小時(shí)周期和口服給藥(即IV給藥后的24-48小時(shí))后的0-24小時(shí)周期并作為生物利用度的測(cè)量結(jié)果。
為導(dǎo)出靜脈內(nèi)注射24-48小時(shí)的砷水平對(duì)時(shí)間曲線(AUC),假定砷的消除最后接近一級(jí)指數(shù)衰減。在此基礎(chǔ)上,個(gè)體患者的log砷濃度對(duì)時(shí)間曲線(包括靜脈內(nèi)給藥后24小時(shí)周期)進(jìn)行回歸分析,使用由香港大學(xué)計(jì)算機(jī)中心開(kāi)發(fā)的定制型計(jì)算機(jī)軟件。選擇與負(fù)斜率有關(guān)的最高回歸值(r2)(表示衰退濃度)用于隨后的計(jì)算;所有這些計(jì)算以最少3個(gè)點(diǎn)為基礎(chǔ)。例如,如果靜脈內(nèi)給藥后1-24、2-24、3-24、4-24和6-24小時(shí)的數(shù)據(jù)組r2值分別為0.53、0.62、0.80、0.95和0.94,則將采用4-24小時(shí)的數(shù)據(jù)用于計(jì)算,前提條件是其斜率是負(fù)的。然后從所選數(shù)據(jù)組生成了以下參數(shù)β消除相一階消除速度常數(shù)(Ke),消除半衰期(T1/2),和外推零時(shí)間濃度(CO)。對(duì)于每名患者,使用這些參數(shù)估算外推靜脈內(nèi)給藥24-48小時(shí)的AUC。后一AUC和真實(shí)(或總)的24-48小時(shí)AUC之間的差(參見(jiàn)圖1)被認(rèn)為是口服給藥的凈0-24小時(shí)AUC。
推算血液細(xì)胞部分內(nèi)的砷在最初靜脈內(nèi)給藥后的48小時(shí),血液細(xì)胞部分內(nèi)的砷濃度(Cc)從相應(yīng)的血漿(Cp)和全血(Cb)濃度以及所用血細(xì)胞比容(Hct)值計(jì)算如下1升血液的血漿中砷的納摩爾濃度=Cp(1-Hct)。
因此,在1升血液的其余細(xì)胞部分內(nèi)砷的量合計(jì)為Cb-[Cp(1-Hct)]。
因此,每升血液的細(xì)胞部分的砷濃度(重量/體積)Cc={Cb-[Cp(1-Hct)]}/Hct。
結(jié)果每名患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、基礎(chǔ)砷濃度、疾病狀態(tài)、和治療結(jié)果如表2所示。在我們的實(shí)驗(yàn)室中,采納的正常范圍如下尿素3.2-7.5mM/L;肌酸酐86-126μm/L;谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)5-63U/L;和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)13-33U/L。對(duì)所有接受As2O3的患者定期進(jìn)行的ECGs表明沒(méi)有異常的QTc延長(zhǎng)的情況。
表2

第二天口服給藥的平均血漿砷水平和平均血液砷水平對(duì)時(shí)間曲線(AUC)分別是第一天的相應(yīng)值的99%和87%。平均來(lái)說(shuō),48小時(shí)的血細(xì)胞砷水平比血漿砷水平高270%(p=0.013)。沒(méi)有患者經(jīng)歷意外的并發(fā)癥。
四名(4)患有復(fù)發(fā)/頑固性急性骨髓性白血病(AML),五名(5)患者患有復(fù)發(fā)急性早幼粒細(xì)胞性白血病(APL)?;加蓄B固性AML的患者無(wú)血液學(xué)應(yīng)答并且所有這些患者隨后死于白血病。所有五名(5)患有復(fù)發(fā)APL具有完全的血液學(xué)癥狀緩解并且存活至2002年4月;自砷治療開(kāi)始時(shí)幸存者的平均生存期為11個(gè)月,自診斷開(kāi)始時(shí)的平均生存期為36個(gè)月(在20-56個(gè)月范圍內(nèi)變化)。對(duì)于患有復(fù)發(fā)APL的三名(3)患者(7,8和9),他們的白血病的快速進(jìn)展迫使在其戒食海鮮一整周之前即進(jìn)行治療。圖2說(shuō)明了九名在研患者的血漿砷濃度和血液砷濃度對(duì)時(shí)間曲線。關(guān)于本發(fā)明的As2O3口服制劑的系統(tǒng)生物利用度,表3總結(jié)了IV給藥和口服給藥的AUC結(jié)果。表4列舉了在對(duì)這些患者進(jìn)行研究時(shí)他們的血色素和血細(xì)胞比容值以及在48小時(shí)的血漿砷濃度和推算的細(xì)胞砷濃度。平均起來(lái),細(xì)胞濃度超過(guò)血漿濃度270%。
表3


表4

*P=0.013;雙尾對(duì)偶T檢驗(yàn)。
討論生物利用度在研究中沒(méi)有使用給藥劑量的隨機(jī)均衡序列,因?yàn)槲覀兿胫喇?dāng)確信100%的系統(tǒng)可利用性(IV給藥后)時(shí),每名患者在最初如何耐受As2O3?;诟鱾€(gè)時(shí)期對(duì)血漿和全血濃度曲線的AUC(圖1和表3),顯然本發(fā)明的口服制劑達(dá)到了可與IV給藥相媲美的可接受的生物利用度。盡管存在顯著的患者間變化,但是患者內(nèi)(日間)的變化相對(duì)小。鑒于口服As2O3后的AUC與IV給藥后的AUC幾乎相同,需要說(shuō)明某些異常。因此,對(duì)于患者6,8和9,他們的口服給藥的全血AUC明顯大于IV定量給藥后的全血AUC,患者4和9的血漿AUC也同樣如此??赡艿脑虬╥)砷定量給藥或藥物水平測(cè)量問(wèn)題;ii)第一次(IV)定量給藥后,As2O3在組織結(jié)合部位飽和,使得在第二次(口服)定量給藥后可獲得更多的As2O3;和iii)個(gè)體患者第二天的飲食不慎重。
雖然不確定是否它們應(yīng)歸于不同的疾病狀態(tài)、患者生理學(xué)的差異或其它因數(shù),但是在九名(9)患者的血漿和全血AUC內(nèi)存在顯著的個(gè)體間差異(表3);分別高達(dá)約5和10倍。在劑量/藥物水平對(duì)As2O3的效力和毒性的關(guān)系方面的這種個(gè)體間差異的可能的重要性需要進(jìn)一步調(diào)查。
細(xì)胞內(nèi)濃度普遍承認(rèn)As2O3在體內(nèi)某些組織內(nèi)濃集(Yamauchi H.等人,1985,口服三氧化二砷的代謝及排泄(Metabolism and excretion of orallyadministered arsenic trioxide),Toxicology,34113-21。Huang等人,1998,與急性早幼粒細(xì)胞白血病治療相關(guān)的急性和慢性砷中毒(Acute and chronic arsenic poisoning associated withtreatment of acute promyelocytic leukemia),Brit.J.Haemat.,1031092-5;Ni JH等人,1998,在治療急性早幼粒細(xì)胞白血病中靜脈內(nèi)三氧化二砷的藥動(dòng)學(xué)(Pharmacokinetics of intravenousarsenic trioxide in the treatment of acute promyelocyticleukemia),Chinese Medical J.,1111107-10)。我們?cè)谘杭?xì)胞部分內(nèi)的48小時(shí)濃度持續(xù)高于相應(yīng)的血漿濃度(約2-3倍)的發(fā)現(xiàn)支持了上述觀察結(jié)論,除了患者1是例外?;颊?病得很重并且貧血(表4),并且在As2O3治療的第一天,接受了2個(gè)單位的壓緊細(xì)胞,其可能稀釋了全血砷水平。作為監(jiān)控As2O3治療的輔助手段,在血液細(xì)胞部分內(nèi)實(shí)現(xiàn)的砷濃度(其大概平行于骨髓細(xì)胞分子內(nèi)的砷濃度)可作為實(shí)現(xiàn)給定的應(yīng)答和/或避免毒性的決定性因素。
這一研究結(jié)果清楚地顯示了本發(fā)明的口服制劑實(shí)現(xiàn)了可與IV定量給藥相媲美的砷生物利用度。另外,持續(xù)接受本發(fā)明的口服制劑的重復(fù)療程的五名(5)患者(他們都患有復(fù)發(fā)APL)顯著轉(zhuǎn)好。因此,本發(fā)明的口服As2O3制劑的使用是為患者提供改進(jìn)的便利性和成本效益的重要進(jìn)步。本研究結(jié)果還表明了砷在血液細(xì)胞分子內(nèi)濃集,監(jiān)控血液中的砷特別是血液細(xì)胞部分內(nèi)的砷是用于改善治療效力和安全性的有用方法,使得可對(duì)患者實(shí)行更專(zhuān)用化的As2O3療法。
結(jié)論本發(fā)明的口服As2O3制劑比IV給藥該化合物更方便和更省錢(qián)。另外,口服As2O3制劑的砷的系統(tǒng)生物利用度可與IV給藥的砷的系統(tǒng)生物利用度相媲美,并且砷在As2O3治療開(kāi)始后的48小時(shí)濃集在血液的細(xì)胞部分內(nèi)。
實(shí)施例2以下實(shí)施例說(shuō)明了使用本發(fā)明的三氧化二砷口服制劑的益處和使用該制劑的臨床研究結(jié)果。這些實(shí)施例將不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。
口服三氧化二砷(As2O3)制劑的制備以與上述第6.1.1節(jié)相同的方式制備口服三氧化二砷(口服As2O3)。
患者用口服As2O3治療十二名連續(xù)的未經(jīng)選擇的患有復(fù)發(fā)APL的患者(表4)。在形態(tài)學(xué)上證實(shí)了復(fù)發(fā)(在髓內(nèi)大于30%的胚細(xì)胞+異常早幼粒細(xì)胞)和在細(xì)胞遺傳學(xué)上證實(shí)了復(fù)發(fā)(存在t(15;17),這些病例沒(méi)有表現(xiàn)出額外的karyotyic畸變)或在分子學(xué)上證實(shí)了復(fù)發(fā)(存在PML/RARA)。在事先同意的條件下對(duì)他們進(jìn)行治療,治療方案通過(guò)了香港大學(xué)的Faculty of Medicine Ethics Committee的審定。
所有患者的預(yù)治療Karnofsky分值大于80%。常規(guī)監(jiān)控包括每日輪流監(jiān)控血液計(jì)數(shù)和腎/肝功能試驗(yàn),和在最初一周每日監(jiān)控心電圖,然后每周監(jiān)控心電圖。
治療方案處于第一次復(fù)發(fā)的(R1)八名患者用口服As2O3(10毫克/天)治療,直到癥狀完全緩解(CR,髓內(nèi)小于5%的異常早幼粒細(xì)胞+胚細(xì)胞),然后用伊達(dá)比星(6毫克/平方米/天,第一個(gè)月5天,然后每個(gè)月2天,持續(xù)兩個(gè)月)鞏固(Kwong Y.L.等人,三氧化二砷和伊達(dá)比星導(dǎo)致的急性早幼粒細(xì)胞白血病緩解試驗(yàn)研究的臨床病理學(xué)和分子學(xué)特征(Arsenic trioxide-and idarubicini-induced remissions inrelapsed acute promyelocytic leukaemiaclinicopathologicaland molecular features of a pilot study)。Am Jhematol.2001;66274-9)?;颊?,2,3,5和7接受了一天的靜脈內(nèi)As2O3作為最初的藥動(dòng)學(xué)研究的一部分(Kumana C.R.等人,用于治療患血液學(xué)惡性腫瘤的口服三氧化二砷的系統(tǒng)利用度(Systemic availability oforal arsenic-trioxide used for treatment of patients withhaematological malignancies.),EUR J CLIN PHARMACOL.,2002;58521-526)。
處于二次復(fù)發(fā)(R2)的五名患者(其中一名病例為R2后的復(fù)發(fā))用口服As2O3(10毫克/天)和全反式視黃酸(ATRA)(45毫克/平方米/天)聯(lián)合治療,直到癥狀緩解(Au W.Y.等人,三氧化二砷和全反式視黃醇聯(lián)合治療曾用三氧化二砷成功治療的復(fù)發(fā)患者但又復(fù)發(fā)急性早幼粒細(xì)胞白血病的患者(Combined arsenic trioxide and all transretinoic acid treatment for acute promyelocytic leukaemiarecurring from previous relapses successfully treated usingarsenic trioxide),Br Jhaematol,2002;117130-2),然后用As2O3和ATRA(As2O310毫克/天,ATRA45毫克/平方米/天,每?jī)蓚€(gè)月給藥兩周)進(jìn)行六次鞏固療程。
結(jié)果處于第一次復(fù)發(fā)(R1)的所有患者用口服As2O3(10毫克/天)治療平均37(22-59)天達(dá)到了第二次完全癥狀緩解(CR2)。在隨后的平均14(6-18)個(gè)月內(nèi),七名患者處于連續(xù)的CR2。
處于二次復(fù)發(fā)(R2)的四名患者用口服As2O3/ATRA治療平均31(28-37)天達(dá)到了第三次完全癥狀緩解(CR3)。在隨后的平均17(14-19)個(gè)月,所有患者保持在CR3階段。患者1在治療后76天死于腦出血,未達(dá)到CR3。
在As2O3誘導(dǎo)的CR后,所有患者中的早幼粒細(xì)胞性白血病-視黃酸受體α(PML/RARA)水平保持陽(yáng)性。然而,在癥狀緩解后3-6個(gè)月,11名病例的PML/RARA變成陰性,并且直到最新的骨髓檢查表明仍保持陰性?;颊?的PCR在R2之前不就即變成陽(yáng)性。
四名患者(患者1,4,10和12)發(fā)展為白血細(xì)胞增多(平均74(62-120)×109/L),需要伊達(dá)比星(6毫克/平方米/天,當(dāng)白細(xì)胞計(jì)數(shù)>15×109/L時(shí)給予)用作對(duì)照。然而,未觀察到類(lèi)似于ATRA綜合癥的癥狀學(xué)(Camacho L.H.等人,Leukocytosis and the retinoicacid syndrome in patients with acute promyelocytic leukemiatreated with arsenic trioxide,J Clin Oiicol,2000;180-5)。
在五名患者體內(nèi)發(fā)生肝功能試驗(yàn)(LFT)損傷,在平均11(5-21)天時(shí)達(dá)到峰值。治療暫時(shí)停止后LFT趨于正常,進(jìn)一步的口服As2O3治療不造成損害。在五名患者中發(fā)生中度皮疹(I級(jí))并使用對(duì)癥療法予以平息。在兩名口服As2O3/ATRA的患者中發(fā)生頭痛并給予分開(kāi)劑量的ATRA予以平息。這些患者沒(méi)有表現(xiàn)出以前所報(bào)導(dǎo)類(lèi)型的ECG異常(Ohnishi K.等人,Prolongation of the QT interval and ventriculartachycardia in patients treated with arsenic trioxide foracute promyelocytic leukemia,Ann Internmed,2000;133881-5)。
討論本發(fā)明的探索性研究的初步結(jié)果表明口服As2O3在復(fù)發(fā)APL中是高效的,其效力可與靜脈內(nèi)給藥As2O3(Tallman M.S.等人,Acutepromyelocytic leukemiaevolving leucocytosis,LFTderangement and skin rashes,were also comparable withintravenous-As2O3(Niu C.等人,用三氧化二砷治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的研究在11名新診斷的和47名復(fù)發(fā)急性早幼粒細(xì)胞白血病患者中的誘導(dǎo)緩解,跟蹤和分子監(jiān)控(Studies on treatment of acutepromyelocytic leukemia with arsenic trioxideremissioninduction,follow-up,and molecular monitoring in 11 newlydiagnosed and 47 relapsed acute promyelocytic leukemiapatients),Blood,1999;943315-24;Soignet S.L.等人,UnitedStates multicenter study of arsenic trioxide in relapsed acutepromyelocytic leukemia,JClin Oncol,2001;193852-60))相媲美。未發(fā)現(xiàn)心臟心律不齊,這與先前在中國(guó)患者中進(jìn)行的靜脈內(nèi)As2O3研究的結(jié)果詳細(xì),其中只發(fā)現(xiàn)1/58的患者有心律不齊(Niu C.等人,見(jiàn)上文)。
值得注意的是,只有四名患者接受了口服As2O3作為單一藥劑用于CR誘導(dǎo),其余的患者在達(dá)到CR之前接受了ATRA或伊達(dá)比星,由于這種限制本文的結(jié)果表明口服As2O3的短期效力和安全性類(lèi)似于靜脈內(nèi)As2O3,最近的研究也表明口服四砷四硫化物在APL中非常有效(Lu D.P.等人,Tetra-arsenic tetra-sulfide for the treatment of acutepromyelocytic leukemiaa pilot report,Blood,2002;993136-43)。然而,口服As2O3的長(zhǎng)期效力和安全性與靜脈內(nèi)As2O3的比較將需要比較久的繼續(xù)研究。
最后,雖然口服或靜脈內(nèi)As2O3和造血干細(xì)胞移植是治療患有復(fù)發(fā)APL患者的有效治療形式,但是它們的相對(duì)優(yōu)點(diǎn)是不明確的,并將需要進(jìn)一步的隨機(jī)試驗(yàn)來(lái)解決這一問(wèn)題。
等價(jià)變形例本領(lǐng)域的技術(shù)人員將承認(rèn)或能夠確定至多使用常規(guī)試驗(yàn)、本文所述的本發(fā)明具體實(shí)施方案的等價(jià)變形例。這些等價(jià)變形例將包括在以下的權(quán)利要求中。
本說(shuō)明書(shū)提及的所有公開(kāi)、專(zhuān)利和專(zhuān)利申請(qǐng)被并入本文作為參考,達(dá)到與各公開(kāi)自身公開(kāi)的相同程度,明確地和分別地表明了專(zhuān)利或?qū)@暾?qǐng)作為參考被并入本文。
作為本文參考文獻(xiàn)的引證或討論將不被認(rèn)為是對(duì)其的一種認(rèn)可,他們只作為本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。
權(quán)利要求
1.包括三氧化二砷的口服給藥組合物,其中所述組合物通過(guò)包括以下步驟的方法制備(a)向無(wú)菌水中添加三氧化二砷形成第一溶液;(b)向所述第一溶液中添加氫氧化鈉形成第二溶液;和(c)向所述第二溶液中添加鹽酸形成第三溶液。
2.權(quán)利要求1所述的組合物,其中步驟(a)中的三氧化二砷是粉末。
3.權(quán)利要求2所述的組合物,其中三氧化二砷粉末的純度為至少90%、95%、96%、97%、98%或99%。
4.權(quán)利要求1所述的組合物,其中氫氧化鈉的摩爾濃度為3M。
5.權(quán)利要求1所述的組合物,其中鹽酸的摩爾濃度為6M。
6.權(quán)利要求5所述的組合物,其中第三溶液的pH為8.0。
7.權(quán)利要求1所述的組合物,其進(jìn)一步包括向第三溶液中添加稀鹽酸和無(wú)菌水形成最終溶液。
8.權(quán)利要求7所述的組合物,其中最終溶液的pH為7.2。
9.權(quán)利要求7所述的組合物,其中最終溶液的三氧化二砷濃度為1毫克/毫升。
10.包括三氧化二砷的口服給藥組合物,其中所述組合物通過(guò)包括以下步驟的方法制備(a)向150毫升無(wú)菌水中添加500毫克三氧化二砷形成第一溶液的第一步驟;(b)向所述第一溶液中添加3M氫氧化鈉形成第二溶液的第二步驟;(c)向所述第二溶液中添加250毫升無(wú)菌水形成第三溶液的第三步驟;(d)向所述第三溶液中添加6M鹽酸形成第四溶液的第四步驟;和(e)向所述第四溶液中添加稀鹽酸和無(wú)菌水形成最終溶液的第五步驟。
11.權(quán)利要求10所述的組合物,其中步驟(a)中的三氧化二砷是粉末。
12.權(quán)利要求11所述的組合物,其中三氧化二砷粉末的純度為至少90%、95%、96%、97%、98%或99%。
13.權(quán)利要求10所述的組合物,其中三氧化二砷完全溶解在第一溶液中。
14.權(quán)利要求10所述的組合物,其中三氧化二砷在步驟(d)中添加鹽酸之前完全溶解。
15.權(quán)利要求10所述的組合物,其中第四溶液的pH為8.0。
16.權(quán)利要求10所述的組合物,其中最終溶液的pH為7.2。
17.權(quán)利要求10所述的組合物,其中最終溶液的最終體積為500毫升。
18.權(quán)利要求10所述的組合物,其中最終溶液的三氧化二砷濃度為1毫克/毫升。
19.制備口服三氧化二砷組合物的方法,包括(a)向150毫升無(wú)菌水中添加500毫克三氧化二砷形成第一溶液的第一步驟;(b)向所述第一溶液中添加3M氫氧化鈉形成第二溶液的第二步驟;(c)向所述第二溶液中添加250毫升無(wú)菌水形成第三溶液的第三步驟;(d)向所述第三溶液中添加6M鹽酸形成第四溶液的第四步驟;和(e)向所述第四溶液中添加稀鹽酸和無(wú)菌水形成最終溶液的第五步驟,其中三氧化二砷的純度為至少90%、95%、96%、97%、98%或99%。
20.權(quán)利要求19所述的方法,其中步驟(a)中的三氧化二砷是粉末。
21.權(quán)利要求20所述的方法,其中三氧化二砷粉末的純度為至少90%、95%、96%、97%、98%、或99%。
22.權(quán)利要求19所述的方法,其中三氧化二砷完全溶于第一溶液中。
23.權(quán)利要求19所述的方法,其中三氧化二砷在步驟(d)中添加鹽酸之前完全溶解。
24.權(quán)利要求19所述的方法,其中第四溶液的pH為8.0。
25.權(quán)利要求19所述的方法,其中最終溶液的pH為7.2。
26.權(quán)利要求19所述的方法,其中最終溶液的最終體積為500毫升。
27.權(quán)利要求19所述的方法,其中最終溶液的三氧化二砷濃度為1毫克/毫升。
28.治療需要治療的患者的血液學(xué)惡性腫瘤的方法,所述方法包括對(duì)所述患者給藥治療有效量的三氧化二砷組合物,其中所述三氧化二砷組合物通過(guò)包括以下步驟的方法制備(a)向150毫升無(wú)菌水中添加500毫克三氧化二砷形成第一溶液的第一步驟;(b)向所述第一溶液中添加3M氫氧化鈉形成第二溶液的第二步驟;(c)向所述第二溶液中添加250ml無(wú)菌水形成第三溶液的第三步驟;(d)向所述第三溶液中添加6M鹽酸形成第四溶液的第四步驟;和(e)向所述第四溶液中添加稀鹽酸和無(wú)菌水形成最終溶液的第五步驟。
29.權(quán)利要求28所述的方法,其中步驟(a)中的三氧化二砷為粉末。
30.權(quán)利要求29所述的方法,其中三氧化二砷粉末的純度為至少90%、95%、96%、97%、98%或99%。
31.權(quán)利要求28所述的方法,其中三氧化二砷完全溶于第一溶液中。
32.權(quán)利要求28所述的方法,其中三氧化二砷在步驟(d)中添加鹽酸之前完全溶解。
33.權(quán)利要求28所述的方法,其中第四溶液的pH為8.0。
34.權(quán)利要求28所述的方法,其中最終溶液的pH為7.2。
35.權(quán)利要求28所述的方法,其中最終溶液的最終體積為500毫升。
36.權(quán)利要求28所述的方法,其中最終溶液的三氧化二砷濃度為1毫克/毫升。
37.權(quán)利要求28所述的方法,其中對(duì)受試者口服給藥三氧化二砷組合物。
38.權(quán)利要求37所述的方法,其中對(duì)受試者口服給藥三氧化二砷組合物至少一個(gè)月。
39.權(quán)利要求28所述的方法,其中治療有效量為10毫克。
40.權(quán)利要求28所述的方法,其中血液學(xué)惡性腫瘤選自急性骨髓性白血病、急性非淋巴細(xì)胞白血病、成髓細(xì)胞白血病、早幼粒細(xì)胞性白血病、骨髓單核細(xì)胞性白血病、單核細(xì)胞性白血病、紅白血病、脊髓發(fā)育不良綜合征、急性早幼粒細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、慢性骨髓性白血病、毛細(xì)胞白血病、真性紅細(xì)胞增多癥、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、骨髓瘤、巨細(xì)胞性骨髓瘤、進(jìn)展緩慢性骨髓瘤、局部性骨髓瘤、多發(fā)性骨髓瘤、漿細(xì)胞骨髓瘤、硬化性骨髓瘤、孤立性骨髓瘤、郁積性多發(fā)性骨髓瘤、非分泌性骨髓瘤、骨硬化骨髓瘤、漿細(xì)胞性白血病、孤立性漿細(xì)胞瘤、和髓外漿細(xì)胞瘤。
41.權(quán)利要求28所述的方法,其中血液學(xué)惡性腫瘤是急性骨髓性白血病。
42.權(quán)利要求28所述的方法,其中血液學(xué)惡性腫瘤是急性早幼粒細(xì)胞性白血病。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于治療各種血液學(xué)惡性腫瘤包括急性骨髓性白血病(AML)和急性早幼粒細(xì)胞性白血病(APL)的三氧化二砷(As
文檔編號(hào)A61P35/02GK1723029SQ200380105498
公開(kāi)日2006年1月18日 申請(qǐng)日期2003年10月8日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月9日
發(fā)明者C·R·庫(kù)馬納, Y·鄺 申請(qǐng)人:香港大學(xué)
網(wǎng)友詢(xún)問(wèn)留言 已有0條留言
  • 還沒(méi)有人留言評(píng)論。精彩留言會(huì)獲得點(diǎn)贊!
1
1024手机看黄色片| 免费观看精品视频网站| 亚洲人成网站在线观看播放| 国产成人一区二区在线| 少妇熟女aⅴ在线视频| 欧美日韩综合久久久久久| 天堂中文最新版在线下载 | 欧美潮喷喷水| 少妇高潮的动态图| 亚洲欧美成人综合另类久久久 | 中文字幕精品亚洲无线码一区| 国产日韩欧美在线精品| 欧美日韩综合久久久久久| avwww免费| 久久综合国产亚洲精品| 国产单亲对白刺激| 黄色配什么色好看| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 国产黄a三级三级三级人| 免费观看人在逋| 国产精品久久久久久精品电影小说 | 少妇的逼水好多| 久久亚洲国产成人精品v| 久久久久久久久久成人| av福利片在线观看| 国产乱人视频| 免费观看a级毛片全部| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 有码 亚洲区| 一夜夜www| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 日韩 亚洲 欧美在线| 特大巨黑吊av在线直播| 午夜激情欧美在线| 亚洲av男天堂| 亚州av有码| 一边亲一边摸免费视频| 亚洲国产欧美人成| 搡老妇女老女人老熟妇| 在线观看午夜福利视频| 国产成人aa在线观看| 99热这里只有精品一区| 国产伦精品一区二区三区四那| 色哟哟哟哟哟哟| 美女国产视频在线观看| 亚洲国产色片| 日韩成人伦理影院| 国产极品天堂在线| 免费观看人在逋| 啦啦啦啦在线视频资源| 欧美不卡视频在线免费观看| 丰满的人妻完整版| 99在线视频只有这里精品首页| av在线老鸭窝| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 深夜a级毛片| 久久综合国产亚洲精品| 校园春色视频在线观看| 免费观看在线日韩| 97超视频在线观看视频| 亚洲国产精品成人久久小说 | 热99在线观看视频| 日韩欧美精品免费久久| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 亚洲性久久影院| 岛国毛片在线播放| 中文字幕av成人在线电影| 精品国产三级普通话版| 国产成人福利小说| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 日韩视频在线欧美| 国产精品乱码一区二三区的特点| 国产精品一区二区性色av| 最新中文字幕久久久久| 长腿黑丝高跟| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 午夜激情福利司机影院| 国产色爽女视频免费观看| 日韩,欧美,国产一区二区三区 | 热99在线观看视频| 1024手机看黄色片| 国产伦一二天堂av在线观看| 亚洲欧美成人综合另类久久久 | 国产大屁股一区二区在线视频| 在线天堂最新版资源| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 18禁黄网站禁片免费观看直播| 日本av手机在线免费观看| 99久国产av精品| 亚洲色图av天堂| 久久这里只有精品中国| 国产片特级美女逼逼视频| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 我的老师免费观看完整版| 精品久久国产蜜桃| 美女高潮的动态| 黄色配什么色好看| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 久久久国产成人精品二区| 久久鲁丝午夜福利片| 一区福利在线观看| 亚洲精品久久国产高清桃花| 黄色欧美视频在线观看| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 国产黄色小视频在线观看| 中文字幕免费在线视频6| 三级经典国产精品| 亚洲av成人av| 国产精品一二三区在线看| 伦精品一区二区三区| 少妇被粗大猛烈的视频| 亚洲最大成人手机在线| 国产精品野战在线观看| 国产一区二区三区av在线 | 两个人的视频大全免费| 超碰av人人做人人爽久久| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 国产精品1区2区在线观看.| 免费电影在线观看免费观看| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 国产高清激情床上av| 男人的好看免费观看在线视频| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 国产成人a∨麻豆精品| 亚洲国产精品国产精品| 22中文网久久字幕| 丝袜美腿在线中文| 联通29元200g的流量卡| 成人三级黄色视频| 99久国产av精品国产电影| 啦啦啦韩国在线观看视频| 日韩精品青青久久久久久| 免费大片18禁| av黄色大香蕉| av天堂在线播放| 日本爱情动作片www.在线观看| 亚洲久久久久久中文字幕| 中文亚洲av片在线观看爽| 九色成人免费人妻av| 国产日本99.免费观看| 天天一区二区日本电影三级| 国产成人91sexporn| 亚洲最大成人手机在线| 久久精品国产亚洲av涩爱 | 亚洲av中文字字幕乱码综合| 久久精品久久久久久噜噜老黄 | 久久久精品大字幕| 亚洲欧美日韩无卡精品| 给我免费播放毛片高清在线观看| 欧美+日韩+精品| 热99在线观看视频| 99热全是精品| 小说图片视频综合网站| 中国国产av一级| 国产91av在线免费观看| 亚洲激情五月婷婷啪啪| av卡一久久| 啦啦啦观看免费观看视频高清| av天堂在线播放| 毛片一级片免费看久久久久| 赤兔流量卡办理| 成人三级黄色视频| 可以在线观看的亚洲视频| 亚洲性久久影院| 色综合亚洲欧美另类图片| 国产老妇伦熟女老妇高清| 久久亚洲国产成人精品v| 国产高清激情床上av| 国产片特级美女逼逼视频| 亚洲,欧美,日韩| 国产精品久久久久久精品电影| 国产真实乱freesex| 特级一级黄色大片| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 欧美色欧美亚洲另类二区| 国语自产精品视频在线第100页| АⅤ资源中文在线天堂| 亚洲图色成人| 成人毛片a级毛片在线播放| 观看美女的网站| 99久久成人亚洲精品观看| 国产爱豆传媒在线观看| 99久久无色码亚洲精品果冻| 久久久欧美国产精品| 久久亚洲精品不卡| 简卡轻食公司| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 九色成人免费人妻av| 国产精品蜜桃在线观看 | 一个人观看的视频www高清免费观看| 国产在线精品亚洲第一网站| 久久精品国产自在天天线| 国产片特级美女逼逼视频| 一个人看视频在线观看www免费| 免费电影在线观看免费观看| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 舔av片在线| 特大巨黑吊av在线直播| 日韩av不卡免费在线播放| 欧美zozozo另类| 亚洲三级黄色毛片| 美女国产视频在线观看| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 亚洲精品自拍成人| 给我免费播放毛片高清在线观看| 成年版毛片免费区| 中国国产av一级| 99热这里只有精品一区| 欧美日本亚洲视频在线播放| 欧美色视频一区免费| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 欧美一区二区国产精品久久精品| av黄色大香蕉| 国产精品无大码| 中国美女看黄片| 日韩欧美在线乱码| 精品午夜福利在线看| 男人狂女人下面高潮的视频| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 一本一本综合久久| 成人亚洲欧美一区二区av| 久久久精品欧美日韩精品| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 一本久久精品| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 国产精品日韩av在线免费观看| 国产91av在线免费观看| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 日日干狠狠操夜夜爽| 成人欧美大片| 丰满人妻一区二区三区视频av| 99热这里只有是精品在线观看| 亚洲中文字幕日韩| 国产成人a∨麻豆精品| 人人妻人人看人人澡| 国产精品久久久久久精品电影| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 欧美三级亚洲精品| 嫩草影院入口| 不卡视频在线观看欧美| 波多野结衣高清作品| 亚洲av不卡在线观看| 男女啪啪激烈高潮av片| 99riav亚洲国产免费| 久久久久免费精品人妻一区二区| 国产黄a三级三级三级人| 别揉我奶头 嗯啊视频| 只有这里有精品99| 久久精品夜色国产| 欧美精品一区二区大全| 春色校园在线视频观看| 伊人久久精品亚洲午夜| 激情 狠狠 欧美| 成人美女网站在线观看视频| 我的女老师完整版在线观看| 免费看日本二区| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 国产成人影院久久av| 国产精品乱码一区二三区的特点| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 国产日韩欧美在线精品| 99久久中文字幕三级久久日本| 女人被狂操c到高潮| 国产高潮美女av| 亚洲五月天丁香| 欧美+日韩+精品| 亚洲欧洲日产国产| 十八禁国产超污无遮挡网站| 久久这里只有精品中国| 欧美另类亚洲清纯唯美| 欧美日本亚洲视频在线播放| 能在线免费观看的黄片| 日本-黄色视频高清免费观看| 国产高清有码在线观看视频| 国产免费男女视频| 黄色视频,在线免费观看| 成人综合一区亚洲| 我的女老师完整版在线观看| 久久久久久久久久久丰满| 亚洲乱码一区二区免费版| 麻豆国产av国片精品| h日本视频在线播放| 欧美性感艳星| 18+在线观看网站| 国产一区亚洲一区在线观看| 最近最新中文字幕大全电影3| 26uuu在线亚洲综合色| 一级黄片播放器| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 日日摸夜夜添夜夜爱| 欧美日本视频| 亚洲最大成人av| 久久久精品大字幕| 国产成年人精品一区二区| 日本三级黄在线观看| 国产真实伦视频高清在线观看| 熟女人妻精品中文字幕| 国产爱豆传媒在线观看| 能在线免费观看的黄片| 成人毛片a级毛片在线播放| 最后的刺客免费高清国语| 色综合色国产| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 日本爱情动作片www.在线观看| 亚洲精华国产精华液的使用体验 | av在线亚洲专区| 国国产精品蜜臀av免费| av专区在线播放| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 校园人妻丝袜中文字幕| 欧美日韩国产亚洲二区| 亚洲av一区综合| 青春草视频在线免费观看| 精华霜和精华液先用哪个| 亚洲国产精品成人综合色| 亚洲最大成人手机在线| 1024手机看黄色片| 国产精品.久久久| 最近视频中文字幕2019在线8| 国产亚洲av片在线观看秒播厂 | 成人无遮挡网站| 色5月婷婷丁香| 亚洲av男天堂| 国产老妇伦熟女老妇高清| 国产午夜精品论理片| 爱豆传媒免费全集在线观看| 国产中年淑女户外野战色| 久久久久久久久久久免费av| 国产视频首页在线观看| 黄色欧美视频在线观看| 草草在线视频免费看| 一级av片app| 精品不卡国产一区二区三区| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 国产在线精品亚洲第一网站| 亚洲精品成人久久久久久| 毛片一级片免费看久久久久| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 免费观看a级毛片全部| 午夜爱爱视频在线播放| 中文资源天堂在线| 久久中文看片网| 成年免费大片在线观看| 国产熟女欧美一区二区| 一夜夜www| 国产av麻豆久久久久久久| 美女国产视频在线观看| 日韩一区二区三区影片| 国产极品精品免费视频能看的| 欧美zozozo另类| 欧美高清成人免费视频www| 丰满的人妻完整版| 最近的中文字幕免费完整| 一个人看的www免费观看视频| 91久久精品国产一区二区三区| 日韩欧美国产在线观看| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 国产精品嫩草影院av在线观看| 日韩国内少妇激情av| 欧美精品国产亚洲| 久久久久久久久久成人| 亚洲成人中文字幕在线播放| 最近手机中文字幕大全| 少妇的逼水好多| 黑人高潮一二区| 性欧美人与动物交配| 国产成人精品久久久久久| 丰满乱子伦码专区| 亚洲图色成人| 亚洲精品成人久久久久久| 热99re8久久精品国产| 国产亚洲精品av在线| 国产精品,欧美在线| 欧美高清性xxxxhd video| 又粗又爽又猛毛片免费看| 性色avwww在线观看| 国产伦一二天堂av在线观看| 五月玫瑰六月丁香| 亚洲欧美精品综合久久99| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 又粗又爽又猛毛片免费看| 99久久无色码亚洲精品果冻| 少妇的逼水好多| 丰满人妻一区二区三区视频av| 国产69精品久久久久777片| 精品熟女少妇av免费看| 一夜夜www| 久久久欧美国产精品| 丰满人妻一区二区三区视频av| 免费看日本二区| 日韩一本色道免费dvd| 性色avwww在线观看| 伊人久久精品亚洲午夜| 97在线视频观看| 乱码一卡2卡4卡精品| 成人三级黄色视频| 能在线免费观看的黄片| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 偷拍熟女少妇极品色| 免费观看精品视频网站| 久久久久免费精品人妻一区二区| 在线观看一区二区三区| 久久草成人影院| 只有这里有精品99| 热99re8久久精品国产| 亚洲av二区三区四区| 69av精品久久久久久| 欧美+日韩+精品| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 99久国产av精品| 在线观看av片永久免费下载| 亚洲va在线va天堂va国产| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 国产精品日韩av在线免费观看| 成人美女网站在线观看视频| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 老司机福利观看| 午夜福利在线在线| 韩国av在线不卡| 此物有八面人人有两片| 国产成人aa在线观看| 久久热精品热| 麻豆国产av国片精品| 免费观看在线日韩| 成人无遮挡网站| 国产黄片美女视频| 日本爱情动作片www.在线观看| 成人永久免费在线观看视频| 国产精品精品国产色婷婷| 日韩视频在线欧美| 美女黄网站色视频| 欧美另类亚洲清纯唯美| 国产一区二区在线观看日韩| 国产精品一区www在线观看| av福利片在线观看| 乱人视频在线观看| 国产精品野战在线观看| 99在线人妻在线中文字幕| 精品国内亚洲2022精品成人| 精品午夜福利在线看| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 国产一区二区三区av在线 | 久久久久国产网址| 亚洲无线在线观看| 午夜精品国产一区二区电影 | 亚洲av中文av极速乱| 在现免费观看毛片| 高清午夜精品一区二区三区 | 三级经典国产精品| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 午夜视频国产福利| 国产精品人妻久久久影院| 色尼玛亚洲综合影院| 免费观看a级毛片全部| 桃色一区二区三区在线观看| ponron亚洲| 免费观看的影片在线观看| 波野结衣二区三区在线| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 在线观看美女被高潮喷水网站| 18+在线观看网站| av在线播放精品| 美女脱内裤让男人舔精品视频 | 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 熟女人妻精品中文字幕| av免费观看日本| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 国产视频首页在线观看| 网址你懂的国产日韩在线| 最后的刺客免费高清国语| 久久热精品热| 午夜福利成人在线免费观看| 波多野结衣高清作品| 中文字幕av在线有码专区| 两个人视频免费观看高清| 在线观看免费视频日本深夜| 成人性生交大片免费视频hd| 亚洲国产精品sss在线观看| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 97在线视频观看| 亚洲最大成人中文| 毛片女人毛片| 村上凉子中文字幕在线| 国产大屁股一区二区在线视频| 国国产精品蜜臀av免费| 少妇高潮的动态图| 久久久久网色| 欧美日韩在线观看h| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 又粗又硬又长又爽又黄的视频 | 变态另类丝袜制服| 国产成人freesex在线| 日本一二三区视频观看| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 国产黄a三级三级三级人| 伊人久久精品亚洲午夜| 午夜精品在线福利| 亚洲乱码一区二区免费版| 尤物成人国产欧美一区二区三区| a级毛片免费高清观看在线播放| 日本熟妇午夜| 午夜福利视频1000在线观看| 国产av在哪里看| 国产av一区在线观看免费| 欧美一区二区国产精品久久精品| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 国产人妻一区二区三区在| 日韩欧美精品v在线| 丝袜喷水一区| 超碰av人人做人人爽久久| 熟女电影av网| 国产亚洲欧美98| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 在线国产一区二区在线| 97热精品久久久久久| 男人舔奶头视频| 日本欧美国产在线视频| 成人三级黄色视频| 成人综合一区亚洲| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 91久久精品电影网| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 色吧在线观看| 伦精品一区二区三区| 日本一二三区视频观看| 亚洲欧美日韩无卡精品| 国产成人精品一,二区 | 成年版毛片免费区| 最近2019中文字幕mv第一页| 热99在线观看视频| 久久久久久久久中文| 好男人视频免费观看在线| 男女啪啪激烈高潮av片| 亚洲不卡免费看| 国国产精品蜜臀av免费| av福利片在线观看| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 91麻豆精品激情在线观看国产| 国产精品不卡视频一区二区| 亚洲精品国产av成人精品| 日韩精品青青久久久久久| 别揉我奶头 嗯啊视频| 久久久久久大精品| 美女脱内裤让男人舔精品视频 | 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 中文字幕免费在线视频6| 久久中文看片网| 国产成人一区二区在线| 男插女下体视频免费在线播放| 欧美日本亚洲视频在线播放| 亚洲av成人精品一区久久| 校园人妻丝袜中文字幕| 边亲边吃奶的免费视频| 校园春色视频在线观看| 欧美性猛交黑人性爽| 波野结衣二区三区在线| 青春草国产在线视频 | 亚洲国产精品久久男人天堂| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 欧美区成人在线视频| 啦啦啦啦在线视频资源| 久久人人爽人人爽人人片va| 国内精品一区二区在线观看| 日韩 亚洲 欧美在线| 国产高清激情床上av| 欧美最黄视频在线播放免费| 天天躁日日操中文字幕| av在线观看视频网站免费| 久久久久久久亚洲中文字幕| av视频在线观看入口| 22中文网久久字幕| 天堂影院成人在线观看| 我要搜黄色片| 人妻夜夜爽99麻豆av| 国产91av在线免费观看| 亚洲最大成人av| 欧美三级亚洲精品| 少妇人妻精品综合一区二区 | 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 草草在线视频免费看| 中文资源天堂在线| 老司机影院成人| 国内揄拍国产精品人妻在线| 日韩欧美在线乱码| 亚洲最大成人手机在线| 日韩精品有码人妻一区| 亚洲成av人片在线播放无| 在线观看午夜福利视频| 亚洲精品日韩av片在线观看| 免费一级毛片在线播放高清视频| 午夜福利在线观看吧| 蜜臀久久99精品久久宅男| 久久久精品大字幕| 99国产精品一区二区蜜桃av| 神马国产精品三级电影在线观看| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 在线观看美女被高潮喷水网站| 一进一出抽搐gif免费好疼| 高清在线视频一区二区三区 | 日韩欧美精品免费久久| 国产真实伦视频高清在线观看| 日韩一区二区视频免费看| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 欧美日韩在线观看h| 国产精品野战在线观看| 久久久久九九精品影院| 亚洲精品日韩av片在线观看| 赤兔流量卡办理| 亚洲最大成人手机在线| 草草在线视频免费看|